Nitrater

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• Läkemedelsgrupp som verkar genom att avge Kväveoxid (NO) i kärlväggen och därigenom dilatera glatt muskulatur — framför allt i venerna.
• Preparat: glyceryltrinitrat/nitroglycerin (sublingualt spray eller tablett, i.v. infusion, plåster), isosorbidmononitrat och isosorbiddinitrat (perorala, långverkande).
• Ett av medicinens äldsta fortfarande använda läkemedel — infört på 1870-talet, med verkningsmekanismen klarlagd först drygt hundra år senare (Nobelpriset 1998).

Varför är det viktigt / Mekanism

1. Nitratet metaboliseras i kärlväggens glatta muskelceller, i huvudsak av mitokondriellt aldehyddehydrogenas (ALDH2), till NO (eller en NO-besläktad nitrosotiol).
2. NO aktiverar löslig guanylatcyklas → GTP omvandlas till cGMP.
3. cGMP aktiverar proteinkinas G → minskad intracellulär Kalcium-koncentration, defosforylering av myosinlättkedjan → relaxation.
4. cGMP bryts ned av fosfodiesteras 5 (PDE5).

Tenta-fokus

Nitrater tillsammans med PDE5-hämmare (sildenafil, tadalafil) är absolut kontraindicerat. Nitratet ökar cGMP-produktionen samtidigt som PDE5-hämmaren blockerar nedbrytningen — de angriper samma signalväg från två håll → livshotande blodtrycksfall. Karenstid: 24 timmar för sildenafil/vardenafil, 48 timmar för tadalafil. Detta är en obligatorisk fråga innan nitrater ges på akuten, oavsett patientens ålder.

Varför framför allt vener?

• Vener är betydligt känsligare för nitrater än artärer vid låga doser. Detta beror på skillnader i enzymatisk NO-frisättning och i kärlväggens NO-metabolism.
• Effekten blir därför främst preloadsänkning: venös pooling → minskat venöst återflöde → lägre vänsterkammarfyllnad → mindre kammarradie → enligt Laplaces lag (σ = P·r/2h) sänkt väggspänning → minskad myokardiell syreförbrukning.
• Vid högre doser tillkommer arteriell dilatation → sänkt efterbelastning.

Klinisk pärla

Nitratets viktigaste antianginösa effekt är att minska syrebehovet, inte att öka syretillförseln. Detta är en av de vanligaste missuppfattningarna. Nitrater dilaterar visserligen epikardiella kranskärl och kollateraler (bra vid vasospasm), men vid stabil kranskärlssjukdom är arterioler distalt om stenosen redan maximalt dilaterade — det finns ingen ytterligare dilatation att hämta. Vinsten kommer nästan helt från preloadsänkningen.

Klinisk relevans

Indikationer

• Akut angina pectoris — sublingualt, effekt inom 1–3 minuter.
• Akut hjärtsvikt med lungödem — i.v. nitroglycerin är förstahandsbehandling tillsammans med CPAP; preloadsänkningen avlastar lungcirkulationen snabbt.
• Hypertensiv kris, särskilt med samtidig lungstas eller myokardischemi.
• Vasospastisk angina (Prinzmetal).
• Profylax vid ansträngningsutlöst angina (långverkande).

Kontraindikationer och fallgropar

Tenta-fokus

Nitrater är kontraindicerade vid högerkammarinfarkt (typiskt vid inferior STEMI — kontrollera alltid V4R). Högerkammaren är då preloadberoende: den fungerar närmast som en passiv ledning och kräver högt fyllnadstryck för att driva blod genom lungkretsloppet. Nitratets preloadsänkning kan orsaka omedelbar och svår hypotoni. Samma logik gäller vid Aortastenos och Hypertrofisk kardiomyopati (minskad preload ökar utflödesobstruktionen) samt vid alla hypovolema tillstånd.

Biverkningar

• Huvudvärk (mycket vanligt, dosbegränsande initialt — dilatation av meningeala kärl; klingar av på några dagar).
• Blodtrycksfall, reflextakykardi, ansiktsrodnad, yrsel, Synkope.
• Methemoglobinemi vid mycket höga doser (sällsynt).

Nitrattolerans

• Vid kontinuerlig tillförsel avtar effekten inom 8–24 timmar. Mekanismer: nedreglering och hämning av ALDH2, ökad Oxidativ stress med superoxid som inaktiverar NO till peroxynitrit, samt neurohormonell motreglering med volymexpansion.
• Lösning: nitratfritt intervall på 8–12 timmar per dygn — därför doseras isosorbidmononitrat asymmetriskt (t.ex. morgon och tidig eftermiddag), och nitroglycerinplåster tas av till natten.
• Vid i.v. infusion på sjukhus accepteras toleransutvecklingen; man höjer dosen eller byter behandling.

Klinisk pärla

Att bröstsmärtan lindras av nitroglycerin bevisar inte att den är kardiell. Nitrater relaxerar all glatt muskulatur och lindrar därför lika gärna esofagusspasm och gallvägssmärta. Omvänt utesluter utebliven effekt inte ischemi. “Nitratrespons” är ett dåligt diagnostiskt test — ett klassiskt tentakoncept och en verklig klinisk fallgrop.

Jämförelse med andra antianginösa läkemedel

Läkemedel	Preload	Afterload	Hjärtfrekvens	Kontraktilitet
Nitrater	↓↓	↓ (högre dos)	↑ (reflex)	—
Betablockerare	—	—	↓↓	↓
Dihydropyridiner (amlodipin)	—	↓↓	↑ (reflex)	—
Verapamil/diltiazem	—	↓	↓	↓

Kombinationen nitrat + betablockerare är rationell: betablockeraren dämpar nitratets reflextakykardi, och nitratet motverkar betablockerarens ökade kammarvolym.

Kopplingar

• Signalvägar: Kväveoxid, cGMP, Glatt muskulatur, Endotelceller
• Fysiologi: Laplaces lag, Preload, Afterload, Myokardiell syreförbrukning

Relaterat: Angina pectoris, Hjärtinfarkt, Lungödem, Betablockerare