Fosfodiesterashämmare
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Vad är det?
- Fosfodiesteraser (PDE) bryter ned de cykliska nukleotiderna cAMP och cGMP. Att hämma dem förlänger signalen från en redan skedd receptoraktivering — i stället för att stimulera receptorn på nytt.
- Det finns elva PDE-familjer med olika vävnadsfördelning och substratspecificitet. Selektiviteten mellan familjerna är hela nyckeln till läkemedlens effekt- och biverkningsprofil.
- Principen: hämmar man PDE nedströms behöver man inte öka receptorstimuleringen, vilket ofta ger bättre tolerans än att skruva upp signalen uppströms.
Varför är det viktigt / Mekanism
PDE-familjer och läkemedel
| Familj | Substrat | Huvudsaklig vävnad | Läkemedel | Indikation |
|---|---|---|---|---|
| PDE3 | cAMP + cGMP | Hjärta, glatt muskel, trombocyter | Milrinon, cilostazol | Akut Hjärtsvikt, claudicatio |
| PDE4 | cAMP | Inflammatoriska celler, CNS | Roflumilast, apremilast | Svår KOL, Psoriasis |
| PDE5 | cGMP | Corpus cavernosum, lungkärl | Sildenafil, tadalafil | Erektil dysfunktion, Pulmonell hypertension |
| Ospecifik | cAMP + cGMP | Bronker, CNS | Teofyllin, koffein | Astma, apné hos prematura |
Mekanism i steg (PDE5 som exempel)
| Steg | Händelse |
|---|---|
| 1 | Sexuell stimulering frisätter NO från nitrerga nerver och endotel |
| 2 | NO aktiverar löslig guanylatcyklas |
| 3 | GTP → cGMP |
| 4 | cGMP aktiverar PKG → myosinfosfatas aktiveras, Ca sjunker |
| 5 | Glatt muskulatur relaxerar → kärlen fylls |
| 6 | PDE5 bryter normalt ned cGMP och avslutar svaret |
| 7 | PDE5-hämning förlänger effekten — men kräver att NO frisatts från början |
- Det förklarar varför Sildenafil inte fungerar utan sexuell stimulering: läkemedlet förstärker en signal, det skapar den inte.
Klinisk relevans & Diagnostik
Kliniska konsekvenser
| Aspekt | Innebörd |
|---|---|
| Nitrater + PDE5-hämmare | Absolut kontraindicerat — NO-donator plus förlängd cGMP-signal ger livshotande Hypotoni |
| Karenstid | 24 h efter sildenafil, 48 h efter tadalafil (t½ ~17,5 h) innan nitrat får ges |
| PDE6 i näthinnan | Sildenafils korsreaktivitet → blåaktig synförändring |
| PDE1 i esofagus | Tadalafil → refluxbesvär |
| PDE3-inotropi | Milrinon ökar kontraktilitet och vasodilaterar (“inodilator”); ökad mortalitet vid kronisk användning |
| PDE4 och emes | Roflumilast ger illamående, viktnedgång och psykiatriska biverkningar |
| Teofyllin | Smalt terapeutiskt fönster, CYP1A2-substrat; arytmier och kramper vid intoxikation |
| Pulmonell hypertension | PDE5-hämmare relaxerar lungkärlen selektivt eftersom PDE5-uttrycket där är högt |
- Kombinationslogik vid Pulmonell hypertension: PDE5-hämmare (NO-vägen), endotelinreceptorantagonister och prostacyklinanaloger angriper tre olika vägar och kan kombineras.
Tenta-fokus
Kombinationen Nitrater och PDE5-hämmare är en absolut kontraindikation. Fråga alltid om potensläkemedel hos en patient med bröstsmärta innan nitroglycerin ges — det är en av akutmottagningens vanligaste undvikbara katastrofer.
Klinisk pärla
Teofyllin används alltmer sällan just för att det saknar familjeselektivitet: samma dos som vidgar bronkerna kan ge takyarytmi och kramper. Alla moderna PDE-läkemedel bygger på att vara selektiva för en familj.
Klinisk pärla
Milrinon kallas inodilator eftersom PDE3 finns både i hjärtmuskeln och i kärlväggen. Det gör medlet användbart vid akut dekompenserad hjärtsvikt med hög fyllnadstryck — men det är en bro, inte en långtidsbehandling.
Kopplingar
Relaterat: cAMP, cGMP, Proteinkinas A, Adenylatcyklas, Sildenafil, Milrinon, Teofyllin, Nitrater, Pulmonell hypertension, Kväveoxid, Basvetenskap 5 Moment 1