CYP3A4

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• Det kvantitativt viktigaste enzymet i cytokrom P450-familjen — metaboliserar uppskattningsvis hälften av alla läkemedel på marknaden.
• Finns i levern och i hög halt i tunntarmens enterocyter.

Varför är det viktigt / Mekanism

CYP3A4 utför fas I-metabolism (oxidation, hydroxylering, N-dealkylering) som gör lipofila molekyler mer polära inför fas II-konjugering och utsöndring. Enzymets aktiva säte är ovanligt stort och flexibelt — därför den breda substratspecificiteten.

Tarmväggens CYP3A4 är avgörande för förstapassagemetabolismen och samarbetar med effluxpumpen P-glykoprotein (P-gp), som pumpar tillbaka läkemedel till tarmlumen så att de passerar enzymet flera gånger.

	Hämmare (↑ substratkoncentration)	Inducerare (↓ substratkoncentration)
Antibiotika/antimykotika	Klaritromycin, Erytromycin, Ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol	Rifampicin (den starkaste)
Kardiologi	Verapamil, Diltiazem, amiodaron	—
Övrigt	Ritonavir (används avsiktligt som booster), ciklosporin, grapefruktjuice	Karbamazepin, Fenytoin, Fenobarbital, Johannesört
Tidsförlopp	Snabbt (timmar–dagar, kompetitiv)	Långsamt (dagar–veckor, kräver nysyntes av enzym)

• Grapefrukt hämmar irreversibelt tarmens CYP3A4 (furanokumariner) — effekten sitter i 1–3 dygn och kan inte kringgås genom att ta tabletten vid annan tidpunkt.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Substrat med smalt terapeutiskt fönster där interaktion får kliniska följder:
  • Simvastatin och atorvastatin → rabdomyolys. (Pravastatin och rosuvastatin metaboliseras inte av CYP3A4 och är säkrare val.)
  • Ciklosporin, Takrolimus → nefrotoxicitet eller rejektion.
  • Warfarin (delvis), Apixaban, Rivaroxaban → blödning eller trombos.
  • Midazolam, Fentanyl, Oxikodon → sedering, andningsdepression.
  • Kombinerade p-piller → terapisvikt vid samtidig rifampicin eller johannesört.
• Prodrugs går åt motsatt håll: en hämmare minskar effekten om läkemedlet måste aktiveras (t.ex. Klopidogrel, som dock främst beror på CYP2C19).
• Aktiviteten varierar upp till 40-faldigt mellan individer, men CYP3A4 saknar de tydliga genetiska polymorfismer som präglar CYP2D6 och CYP2C19 — variationen är mest miljö- och läkemedelsbetingad.

Tenta-fokus

Hämning slår snabbt, induktion slår långsamt — och släpper långsamt. När rifampicin sätts ut tar det ca två veckor innan enzymnivån normaliseras; under den tiden är patienten fortfarande underdoserad på sina övriga läkemedel.

Klinisk pärla

Statin + klaritromycin är en av de vanligaste undvikbara interaktionerna på vårdcentral. Praxis är att pausa simvastatin under makrolidkuren — muskelvärk och mörk urin under antibiotikabehandling ska alltid väcka misstanke om rabdomyolys.

Klinisk pärla

Ritonavir används i mycket låg dos enbart för att hämma CYP3A4 och därigenom höja nivåerna av andra proteashämmare — ett sällsynt exempel på att en interaktion utnyttjas terapeutiskt (pharmacokinetic boosting).

Kopplingar

Relaterat: Basvetenskap 5 Moment 1, Läkemedelsmetabolism, Lever, Statiner, Karbamazepin, Kalciumantagonister, Farmakokinetik