Läkemedelsmetabolism

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• De enzymatiska processer som omvandlar läkemedel till mer vattenlösliga metaboliter som kan utsöndras via njurar eller galla.
• Sker huvudsakligen i levern, men också i tarmvägg, lunga, njure och plasma.
• Delas klassiskt i fas I (funktionalisering) och fas II (konjugering).

Varför är det viktigt / Mekanism

	Fas I	Fas II
Reaktionstyp	Oxidation, reduktion, hydrolys	Konjugering
Enzym	CYP450, esteraser, Alkoholdehydrogenas	UGT, sulfotransferas, NAT, GST
Effekt på molekylen	Inför eller frilägger en funktionell grupp (–OH, –NH₂, –SH)	Kopplar på glukuronsyra, sulfat, acetyl eller Glutation
Effekt på aktivitet	Kan öka aktiviteten (Prodrug) eller ge toxisk metabolit	Nästan alltid inaktiverande
Vattenlöslighet	Ökar något	Ökar kraftigt

• CYP450-systemet står för merparten av fas I. CYP3A4 metaboliserar ungefär hälften av alla läkemedel, CYP2D6 ungefär en fjärdedel.
• Förstapassagemetabolism: perorala läkemedel passerar tarmvägg och lever innan de når systemkretsloppet, vilket kan sänka biotillgängligheten dramatiskt (Nitroglycerin, Morfin, Propranolol).

Genetisk variation	Konsekvens
CYP2D6 långsam metaboliserare	Ingen effekt av Kodein (prodrug), höga nivåer av Metoprolol
CYP2D6 ultrasnabb	Farligt hög morfinnivå av kodein
CYP2C19	Nedsatt aktivering av Klopidogrel → utebliven trombocythämning
NAT2 långsam acetylerare	Isoniazid-neuropati, läkemedelsutlöst lupus av hydralazin
TPMT	Svår Benmärgshämning av Azatioprin
UGT1A1	Gilberts syndrom; irinotekantoxicitet

Klinisk relevans & Diagnostik

• Interaktioner uppstår när ett läkemedel hämmar eller inducerar ett enzym som ett annat läkemedel är beroende av. Hämning slår igenom på timmar, induktion tar dagar till veckor eftersom nytt enzym måste syntetiseras – och avklingar lika långsamt.
• Klassiska hämmare: makrolider, azolsvampmedel, Ritonavir, grapefruktjuice. Klassiska inducerare: Rifampicin, Karbamazepin, Fenytoin, Johannesört.
• Paracetamolintoxikation är standardexemplet på toxisk fas I-metabolit: CYP2E1 bildar NAPQI, som normalt neutraliseras av Glutation. När glutationförrådet töms binder NAPQI till hepatocytproteiner → centrilobulär Levernekros. Acetylcystein återställer glutation.
• Levern har stor reservkapacitet; kliniskt betydelsefull nedsatt metabolism ses först vid uttalad Levercirros. Vid Njursvikt är det i stället utsöndringen av aktiva metaboliter som är problemet (t.ex. morfin-6-glukuronid).

Tenta-fokus

Fas II är inte alltid “efter” fas I – många läkemedel konjugeras direkt. Kom också ihåg att fas I kan aktivera: Kodein, Klopidogrel, Enalapril och Ciklofosfamid är alla Prodrug som kräver metabolism för att fungera.

Klinisk pärla

Tidsförloppet skiljer hämning från induktion. Sätter du in en makrolid hos en warfarinbehandlad patient stiger INR inom dagar; sätter du in Rifampicin sjunker INR först efter en vecka – och stiger farligt när rifampicinet sätts ut och enzymnivån normaliseras.

Klinisk pärla

Kroniskt alkoholbruk inducerar CYP2E1 och tömmer samtidigt Glutation-förrådet. Därför kan en alkoholiserad, undernärd patient få allvarlig leverskada av paracetamoldoser som ligger nära det terapeutiska intervallet.

Kopplingar

Relaterat: CYP450, CYP3A4, Farmakokinetik, Farmakogenetik, Prodrug, Paracetamol, Lever, Basvetenskap 5 Moment 1