CYP2D6

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Ett cytokrom P450-enzym i levern som metaboliserar omkring 20–25 % av alla kliniskt använda läkemedel, trots att det bara utgör ett par procent av det totala CYP-innehållet.
• Genen är extremt polymorf — över 100 beskrivna allelvarianter, inklusive hela gendeletioner (*5) och gendluplikationer/multiplikationer, vilket är ovanligt bland CYP-generna.
• CYP2D6 kan inte induceras. Det finns inga kliniskt betydelsefulla enzyminducerare (till skillnad från CYP3A4 och CYP1A2). Aktiviteten bestäms därför nästan helt av genotyp plus hämmande läkemedel — vilket är exakt varför enzymet blivit farmakogenetikens flaggskepp.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Fenotyper beräknas som ett activity score utifrån allelernas funktion:
  • Poor metabolizer (PM): ~5–10 % av europeisk befolkning (två icke-funktionella alleler, *3/*4/*5/*6; *4 vanligast).
  • Intermediate (IM).
  • Normal (NM).
  • Ultrarapid (UM): ~1–2 % i norra Europa men upp till 10–30 % i delar av Nordafrika, Etiopien och Saudiarabien — vilket gör populationsursprung kliniskt relevant.
  • Dessutom finns *10 och *41 med nedsatt funktion, vanliga i östasiatiska respektive mellanösternpopulationer.
• Utfallet vänder beroende på om substratet är aktivt eller en prodrug:

Substrat	Typ	PM	UM
Kodein → morfin	prodrug	ingen analgesi	morfinförgiftning
Tramadol → O-desmetyltramadol	prodrug	dålig analgesi	opioidtoxicitet
Tamoxifen → endoxifen	prodrug	sämre antitumöreffekt	(ev. bättre effekt)
Metoprolol	aktivt	bradykardi, hypotoni	otillräcklig effekt
Nortriptylin, amitriptylin	aktivt	toxicitet, QT	terapisvikt
Risperidon, haloperidol, aripiprazol	aktivt	biverkningar, EPS	terapisvikt
Atomoxetin	aktivt	biverkningar	terapisvikt

• Kodein är ämnets viktigaste kliniska berättelse: kodein har praktiskt taget ingen egen analgetisk effekt utan är en prodrug som CYP2D6 O-demetylerar till morfin (~5–10 % av dosen). Hos en ultrarapid metaboliserare bildas morfin snabbt och i hög mängd.
  • Detta har orsakat dödsfall hos barn efter tonsillektomi och hos ammade spädbarn vars mödrar tog kodein (morfin utsöndras i bröstmjölk).
  • Följden: kodein är kontraindicerat till barn under 12 år, ska undvikas vid amning, och undvikas efter tonsillektomi/adenoidektomi hos barn. Samma logik gäller tramadol.
  • Motsatt problem: en PM får ingen smärtlindring alls av kodein och riskerar att felaktigt uppfattas som läkemedelssökande.
• Fenokonvertering — praktiskt viktigare än genotypen i många fall: starka CYP2D6-hämmare gör en genotypiskt normal patient funktionellt till en PM. De viktigaste är paroxetin, fluoxetin, bupropion, kinidin, terbinafin, samt måttliga som duloxetin, sertralin (dosberoende) och cinakalcet.
  • Klassiskt exempel: en kvinna som behandlas med tamoxifen och får paroxetin mot värmevallningar får sämre omvandling till endoxifen. Därför väljer man venlafaxin eller citalopram/escitalopram, som inte hämmar CYP2D6, till just dessa patienter. Det här är en av de mest tentade praktiska interaktionerna.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Testning görs reaktivt inför ett specifikt läkemedel eller som del av en preemptiv panel. CPIC har handlingsbara doseringsrekommendationer för kodein, tramadol, tricykliska antidepressiva, SSRI, atomoxetin, tamoxifen och ondansetron.
• Tolkningsfällor: kopietalsvariation måste analyseras (en duplikation av en icke-funktionell allel ger inte UM), och genotypning täcker inte alla sällsynta varianter — därför är avsaknad av påvisad variant inte samma sak som normal funktion.
• Alternativ vid känd PM/UM: välj läkemedel som inte är CYP2D6-beroende. Vid smärta: morfin, oxykodon (delvis CYP2D6 men huvudsakligen CYP3A4), paracetamol, NSAID. Vid depression: citalopram/escitalopram/sertralin (huvudsakligen CYP2C19/CYP3A4).
• Enzymet metaboliserar inga endogena substrat av betydelse — PM-individer är alltså helt friska utan läkemedel. Det är ett rent farmakologiskt fenomen, vilket skiljer det från t.ex. G6PD-brist.

Klinisk pärla

“Kodein fungerar inte på mig” är sannolikt en korrekt farmakologisk observation, inte ett trovärdighetsproblem. Runt var tionde patient av europeiskt ursprung kan inte aktivera kodein alls.

Tenta-fokus

Kan inte induceras — aktiviteten styrs av genotyp + hämmare. PM ~5–10 % i Europa, UM upp till 10–30 % i Nordafrika/Etiopien. Kodein och tramadol är prodrugs → UM ger opioidförgiftning → kontraindicerat hos barn <12 år och vid amning. Tamoxifen + paroxetin/fluoxetin = sämre effekt → välj venlafaxin eller escitalopram. Starka hämmare: paroxetin, fluoxetin, bupropion, kinidin, terbinafin.

Kopplingar

Relaterat: Farmakogenetik, Läkemedelsmetabolism, Cytokrom P450, Tamoxifen, Bröstcancer, Opioider, Effektmodifiering, Azatioprin