Fas I-metabolism

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• Den funktionaliserande fasen av läkemedelsmetabolismen: molekylen förses med en reaktiv, polär funktionell grupp (–OH, –NH₂, –SH, –COOH) genom oxidation, reduktion eller hydrolys.
• Syftet är dubbelt: dels att öka polariteten något, dels — och viktigare — att skapa en handtagsgrupp som Fas II-metabolismen kan konjugera till.
• Produkten är oftast mindre aktiv, men inte alltid: fas I kan lika väl aktivera (prodrug), bibehålla aktiviteten (aktiv metabolit) eller skapa en toxisk metabolit.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Oxidation dominerar och utförs framför allt av Cytokrom P450 i hepatocytens endoplasmatiska nätverk. Reaktionstyper: aromatisk och alifatisk hydroxylering, N- och O-dealkylering, N- och S-oxidation, deaminering, epoxidering.
• Icke-CYP-oxidaser som är kliniskt relevanta:
  • Alkoholdehydrogenas och aldehyddehydrogenas (etanol, metanol, etylenglykol) — cytosolärt, se Metanolförgiftning och Disulfiram.
  • Monoaminoxidas (MAO) — katekolaminer, tyramin. Grunden för MAO-hämmares tyraminreaktion (“cheese effect”).
  • Xantinoxidas — 6-merkaptopurin, allopurinol. Grunden för den livshotande Azatioprin–Allopurinol-interaktionen.
  • Aldehydoxidas, flavinmonooxygenas (FMO3).
• Reduktion — nitroreduktion (metronidazol, nitrofurantoin), azoreduktion (sulfasalazin klyvs av tarmbakterier till 5-ASA och sulfapyridin), ketonreduktion. Utförs delvis av tarmfloran, vilket är en ofta glömd metabol kompartment.
• Hydrolys — esteraser och amidaser, ofta i plasma. Snabb hydrolys förklarar den extremt korta effektdurationen hos suxameton, esmolol, remifentanil och acetylsalicylsyra.
• Tre möjliga utfall som alla ska kunna exemplifieras:
  • Inaktivering — normalfallet.
  • Aktivering (prodrug): kodein → morfin (CYP2D6), klopidogrel → aktiv tiol (CYP2C19), ciklofosfamid → fosforamidsenap, Azatioprin → 6-MP → 6-TGN, enalapril → enalaprilat (esteras), levodopa → dopamin (dekarboxylas).
  • Toxifiering: paracetamol → NAPQI via CYP2E1 och CYP3A4 — det centrala exemplet. NAPQI avgiftas normalt genom glutationkonjugering i fas II, men vid överdos, svält eller kronisk alkoholism töms glutationdepåerna → centrilobulär levernekros. Behandling med Acetylcystein som glutationprekursor är därför mekanistiskt logisk. Andra exempel: halotanhepatit, benspyren-epoxid som karcinogen.
• Reaktiva metaboliter är dessutom en central mekanism bakom idiosynkratiska läkemedelsreaktioner — haptenbildning där metaboliten binder kovalent till kroppseget protein och skapar ett nytt epitop, vilket kan utlösa immunmedierad hepatit eller hudreaktion.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Fas I är den fas som drabbas mest vid leversvikt, eftersom den kräver intakt hepatocytmaskineri, hemsyntes för CYP-enzymerna och adekvat leverblodflöde. Fas II-konjugering (särskilt glukuronidering) bevaras relativt bättre.
• Praktisk konsekvens vid nedsatt leverfunktion: välj läkemedel som huvudsakligen genomgår fas II-konjugering eller elimineras oförändrat renalt. Klassiskt exempel inom sedering: oxazepam, temazepam och lorazepam genomgår enbart glukuronidering (minnesregel “LOT”) och är därför att föredra framför diazepam, som kräver flera fas I-steg och har aktiva metaboliter med mycket lång halveringstid.
• Nyfödda och äldre har nedsatt fas I-kapacitet. Hos nyfödda är även glukuronideringen omogen.
• Interaktioner utspelar sig nästan alltid på fas I-nivå, via induktion eller hämning av Cytokrom P450 — se den noten för listor och exempel.
• Genetisk variation i fas I är väl karakteriserad och kliniskt användbar: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, Farmakogenetik.

Klinisk pärla

“LOT” — lorazepam, oxazepam, temazepam — är bensodiazepinerna som bara glukuronideras och därför kan användas vid levercirros. Diazepam till en cirrosepatient ger däremot ackumulation av aktiva metaboliter och kan utlösa encefalopati.

Tenta-fokus

Kunna att fas I är funktionalisering (oxidation, reduktion, hydrolys) och sköts främst av CYP450, kunna paracetamol → NAPQI som exempel på toxifiering med glutation och acetylcystein som motgift, och kunna att fas I påverkas mer än fas II vid leversvikt.

Kopplingar

• Följs normalt av: Fas II-metabolism, Konjugering.
• Huvudenzymsystem: Cytokrom P450.
• Del av: ADME, Farmakokinetik.

Relaterat: Paracetamol, Acetylcystein, Alkoholdehydrogenas, Azatioprin, Farmakogenetik, Prodrug