CuraKI

Cytokrom P450

Cytokrom P450

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

  • En superfamilj hem-innehållande monooxygenaser som utför den största delen av Fas I-metabolismen — oxidativ funktionalisering av lipofila substanser så att de kan konjugeras och utsöndras.
  • Namnet kommer av att den reducerade, kolmonoxidbundna formen absorberar ljus vid 450 nm. Enzymerna sitter främst i det endoplasmatiska nätverket i hepatocyter, men finns även i tarmepitel (viktigt för Första passage-metabolism), lunga, njure, binjure och hjärna.
  • Nomenklaturen läses systematiskt: CYP + familj (siffra, >40 % homologi) + subfamilj (bokstav, >55 %) + isoform (siffra). Alltså CYP3A4 = familj 3, subfamilj A, isoform 4.

Varför är det viktigt / Mekanism

  • Reaktionen: RH + O₂ + NADPH + H⁺ → ROH + H₂O + NADP⁺. Ena syreatomen hamnar i substratet, den andra i vatten — därav “monooxygenas”. Kräver NADPH-cytokrom P450-reduktas som elektrondonator.
  • De kliniskt viktiga isoformerna och deras andel av läkemedelsmetabolismen:
    • CYP3A4/5 — ~50 %. Bredast substratspektrum: statiner (utom rosuvastatin och pravastatin), kalciumantagonister, ciklosporin, takrolimus, makrolider, azoler, många cytostatika, opioider, DOAK. Finns rikligt i tarmväggen — därför är grapefruktinteraktionen så uttalad.
    • CYP2D6 — ~20–25 %. Kodein, tramadol, tamoxifen, metoprolol, tricykliska, antipsykotika, atomoxetin. Kan inte induceras, vilket är unikt och gör den till farmakogenetikens paradexempel.
    • CYP2C9 — ~15 %. Warfarin (S-enantiomeren), fenytoin, NSAID, sulfonylurea.
    • CYP2C19 — ~10 %. Klopidogrel (prodrug!), protonpumpshämmare, diazepam, citalopram.
    • CYP1A2. Koffein, teofyllin, klozapin, olanzapin. Induceras av polycykliska aromatiska kolväten i tobaksrök — inte av nikotin. Därför stiger klozapin- och olanzapinkoncentrationen kraftigt vid rökstopp, vilket är en klassisk och farlig fälla vid inläggning.
    • CYP2E1. Etanol, paracetamol, halotan. Induceras av kronisk alkohol → mer NAPQI vid paracetamolintag.
  • Induktion och hämning skiljer sig fundamentalt i tidsförlopp, och detta är den viktigaste praktiska poängen:
    • Hämning verkar inom timmar till dagar (direkt konkurrens eller enzymbindning) och upphör snabbt.
    • Induktion tar 1–2 veckor (kräver ökad transkription och nysyntes av enzym) och avtar lika långsamt. Därför ses interaktionen först efter en tid — och ett doseringsschema som anpassats under induktion blir en överdos när induceraren sätts ut.
  • Klassiska inducerare (minnesregel: “CRAP GPS”): karbamazepin, rifampicin, alkohol (kroniskt), fenytoin, griseofulvin, fenobarbital, sulfonylurea — plus johannesört (viktigt: naturpreparat, se komplementärmedicin) och tobaksrök för CYP1A2.
  • Klassiska hämmare (minnesregel: “GQ MAGICS”): grapefrukt, kinidin, makrolider (ej azitromycin), amiodaron, greppfruktjuice, isoniazid, cimetidin, ciprofloxacin, azoler (särskilt ketokonazol och itrakonazol), ritonavir, valproat, SSRI (särskilt fluoxetin och paroxetin), metronidazol, allopurinol.

Klinisk relevans & Diagnostik

  • Interaktioner blir kliniskt betydelsefulla när tre villkor sammanfaller: substratet har smalt terapeutiskt fönster, metaboliseras huvudsakligen av en enda isoform, och den andra substansen är en stark hämmare eller inducerare.
  • Konkreta exempel som ska kunna:
    • Klaritromycin eller itrakonazol + simvastatin → rabdomyolys. Rosuvastatin och pravastatin är CYP3A4-oberoende och därför förstahandsval vid polyfarmaci (se Lipidsänkande medel).
    • Rifampicin + p-piller, warfarin, DOAK, HIV-läkemedel, takrolimus → terapisvikt.
    • Fluoxetin eller paroxetin + tamoxifen → nedsatt aktivering till endoxifen (se CYP2D6).
    • Omeprazol + klopidogrel → nedsatt aktivering, ökad stenttrombosrisk.
    • Johannesört + ciklosporin → transplantatavstötning.
  • Prodrug kontra aktivt läkemedel vänder alltid konsekvensen — hämning ger toxicitet för aktiva läkemedel men terapisvikt för prodrugs. Detta är den enskilt mest användbara principen i hela ämnet (se Farmakogenetik).
  • Fenokonvertering: en genetiskt normal metaboliserare kan bete sig som en långsam metaboliserare vid samtidig hämmarbehandling, vid inflammation (IL-6 nedreglerar CYP-uttryck) eller vid leversvikt. Därför räcker aldrig genotypen ensam.
  • Praktisk handläggning: använd interaktionsdatabas vid varje nyinsättning, var särskilt vaksam vid transplantation, onkologi, HIV, epilepsi och antikoagulation, och kom ihåg att kontrollera både när ett läkemedel sätts in och när det sätts ut.

Klinisk pärla

Rökstopp är en läkemedelsinteraktion. När en klozapinbehandlad patient läggs in och slutar röka faller CYP1A2-induktionen bort under ett par veckor, koncentrationen kan fördubblas och patienten kan bli toxisk — utan att någon ändrat dosen.

Tenta-fokus

Kunna att induktion tar 1–2 veckor medan hämning verkar inom timmar, kunna minst tre starka inducerare och tre starka hämmare, och kunna förklara varför hämning ger toxicitet vid aktiva läkemedel men terapisvikt vid prodrugs.

Kopplingar

Relaterat: Första passage-metabolism, Läkemedelsinteraktion, Lipidsänkande medel, Paracetamol, Warfarin

Graph View

Backlinks