CuraKI

Hemsyntes

Hemsyntes

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

  • Den åttastegs biosyntesvägen som bygger Hem — protoporfyrin IX med en central tvåvärd järnjon (Fe²⁺) — som är den prostetiska gruppen i Hemoglobin, Myoglobin, Cytokrom P450, katalas, peroxidas och mitokondriella cytokromer.
  • Cirka 85 % av kroppens hemsyntes sker i Erytroblaster i Benmärgen (för hemoglobin) och nästan hela resten i Levern (framför allt för Cytokrom P450).
  • Vägen är kompartmentaliserad: den startar i Mitokondrien, flyttar ut i Cytosolen för fyra steg, och återvänder till mitokondrien för de tre sista stegen.

Varför är det viktigt / Mekanism

  • Steg 1 (mitokondrie, hastighetsbestämmande): glycin + succinyl-CoA → δ-aminolevulinsyra (ALA) via ALA-syntas (ALAS). Kräver Pyridoxalfosfat (vitamin B6) som kofaktor.
    • Två isoformer: ALAS1 i lever (induceras av läkemedel via Cytokrom P450-efterfrågan, hämmas av hem genom negativ återkoppling) och ALAS2 på X-kromosomen i erytroida celler (regleras i stället av järntillgång via en IRE-sekvens i mRNA:t).
    • Den dubbla regleringen är hela nyckeln till att förstå Porfyri: leverns ALAS1 kan skena, erytroida ALAS2 kan inte.
  • Steg 2–5 (cytosol): 2 ALA → porfobilinogen (ALA-dehydratas, ett zinkenzym) → hydroxymetylbilan (PBG-deaminas) → uroporfyrinogen III (uroporfyrinogen III-syntas) → koproporfyrinogen III (uroporfyrinogen-dekarboxylas, UROD).
  • Steg 6–8 (mitokondrie): koproporfyrinogenoxidas → protoporfyrinogen IX → protoporfyrinoxidas → protoporfyrin IX → ferrokelatas sätter in Fe²⁺ → hem.
  • Två enzymer är känsliga för Blyförgiftning: ALA-dehydratas (steg 2) och ferrokelatas (steg 8). Det är därför blyexponering ger både stegrad ALA i urin och stegrat fritt erytrocytprotoporfyrin i blod.
  • Ferrokelatas kräver Fe²⁺. Vid järnbrist, eller när järn finns men inte kan levereras till mitokondrien, avbryts sista steget → protoporfyrin ackumuleras och zinkprotoporfyrin bildas i stället.

Klinisk relevans & Diagnostik

  • Två sjukdomsfamiljer beroende på var blocket sitter:
    • Block tidigt i vägen (steg 1–4): ackumulation av vattenlösliga, färglösa prekursorer (ALA, PBG) → neuroviscerala attacker utan hudsymtom. Klassiskt akut intermittent porfyri (PBG-deaminasbrist).
    • Block sent i vägen (steg 5–8): ackumulation av fettlösliga, ljusabsorberande porfyriner → fotosensitivitet och blåsbildning. Klassiskt porphyria cutanea tarda (UROD-brist).
  • Akut intermittent porfyri: akut buksmärta utan peritonit, kräkning, hyponatremi (SIADH), takykardi, hypertoni, pares, konfusion, psykos, mörk urin. Utlöses av läkemedel som inducerar CYP450 (barbiturater, sulfonamider, rifampicin, karbamazepin, östrogen), svält, alkohol, infektion, menstruationscykeln. Diagnos: PBG i urin under attack. Behandling: glukos/kolhydrater, hemin intravenöst (återställer negativ återkoppling på ALAS1), och givinostat/givosiran (siRNA mot ALAS1) som mekanismstyrd modern terapi.
  • Sideroblastanemi: hemsyntesen fungerar inte, järnet blir kvar i mitokondrien → Ringsideroblaster. Ärvd form beror oftast på ALAS2-mutation (X-bunden, svarar på pyridoxin); förvärvad form på SF3B1-mutation i MDS eller på bly, alkohol, isoniazid, linezolid, kloramfenikol, koppar- eller zinkbrist.
  • Erytropoetisk protoporfyri: ferrokelatasbrist → svår smärtsam fotosensitivitet redan i barndomen utan blåsor; afamelanotid som behandling.
  • Kombinationen “mikrocytär anemi + normal eller hög Transferrinmättnad + Ringsideroblaster” pekar bort från järnbrist och mot ett hemsyntesproblem.

Klinisk pärla

Mikrocytär anemi har tre stora mekanismgrupper som alla följer av att hemoglobin består av hem + globin: brist på järn (järnbristanemi), brist på globinkedjor (Talassemi) eller brist på fungerande hemsyntes (sideroblastanemi och blyförgiftning). Att fråga sig “vilken byggsten saknas?” leder direkt till rätt utredning.

Tenta-fokus

Kunna ange att ALA-syntas är det hastighetsbestämmande steget, att det hämmas av hem, och att lever-isoformen ALAS1 induceras av CYP450-inducerande läkemedel — detta är hela förklaringen till varför barbiturater och sulfonamider utlöser en porfyriattack och varför hemin är behandling.

Kopplingar

Relaterat: Hem, Porfyri, Sideroblastanemi, Blyförgiftning, Ringsideroblast, Mitokondrie, Anemi

Graph View

Backlinks