Leflunomid

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• Prodrug som snabbt omvandlas till den aktiva metaboliten teriflunomid (A77 1726), en hämmare av dihydroorotatdehydrogenas (DHODH).
• Används som csDMARD vid Reumatoid artrit och Psoriasisartrit, oftast när Metotrexat inte tolereras eller är otillräckligt. Effekten är i studier jämförbar med metotrexat.
• Teriflunomid säljs också separat som sjukdomsmodifierande behandling vid Multipel skleros.

Varför är det viktigt / Mekanism

• DHODH är det hastighetsbegränsande enzymet i de novo-syntesen av pyrimidiner (uridinmonofosfat). Det sitter i mitokondriens inre membran och är kopplat till andningskedjan.
• Här ligger själva selektiviteten: de flesta celler kan täcka sitt pyrimidinbehov genom salvage-vägen (återvinning av befintliga baser). Men aktiverade lymfocyter expanderar så snabbt att de behöver de novo-syntes — deras pyrimidinbehov ökar 8-faldigt vid aktivering. Blockeras DHODH stannar cellcykeln i G1 för just aktiverade T- och B-celler, medan vilande celler och de flesta andra vävnader klarar sig. Bristen på ett steg blir selektiv bara för att behovet är olika stort.
• Sekundära mekanismer vid högre koncentrationer: hämning av tyrosinkinaser och minskad NF-κB-aktivering.
• Farmakokinetiken är läkemedlets mest särpräglade egenskap och styr all praktisk handläggning:
  • Teriflunomid har >99 % albuminbindning och mycket liten Distributionsvolym (~0,13 l/kg).
  • Den genomgår omfattande enterohepatisk cirkulation — utsöndras i gallan och återupptas i tarmen, gång på gång.
  • Resultatet är en halveringstid på 14–18 dygn, och en total elimineringstid på upp till 2 år utan intervention.
  • Steady state nås därför först efter månader, vilket historiskt motiverade en laddningsdos (100 mg × 3 dagar) — den används dock i dag sällan eftersom den ger mer diarré och levertoxicitet utan bättre långtidsresultat. Här är kinetikens logik tydlig: laddningsdos förkortar tiden till steady state men ökar toppkoncentrationen.
• Utsköljning (“washout”) är det praktiska svaret på den långa halveringstiden. Genom att avbryta den enterohepatiska cirkulationen kan man förkorta elimineringen från 2 år till ~1–2 veckor:
  • Kolestyramin 8 g × 3 i 11 dagar (mest effektivt), eller
  • aktivt kol 50 g × 2 i 11 dagar.
  • Därefter mäts teriflunomidkoncentration i plasma, med målet <0,02 mg/l vid två prov med minst 14 dagars mellanrum.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Graviditet: leflunomid är teratogent och absolut kontraindicerat. Detta är läkemedlets viktigaste kliniska faktum.
  • Kvinnor i fertil ålder måste ha säker antikonception under behandlingen.
  • Vid graviditetsönskan eller oplanerad graviditet: omedelbar utsättning + utsköljningsprocedur + koncentrationsverifiering innan konception.
  • Även män rekommenderas utsköljning före planerad konception, även om risken via sperma anses låg.
  • Kontrast till Metotrexat, där 1–3 månaders utsättning räcker — leflunomids depå är i en helt annan storleksordning, och det beror uteslutande på enterohepatisk cirkulation plus extrem albuminbindning.
• Biverkningar
  • Diarré — vanligast, ofta dosbegränsande.
  • Hepatotoxicitet — kräver ALAT-kontroll varannan vecka de första 6 månaderna, sedan var 6–8 vecka. Kontraindicerat vid befintlig leversjukdom. Kombination med metotrexat ökar risken påtagligt.
  • Hypertoni — blodtryck ska mätas regelbundet; en mekanistiskt oväntad men väldokumenterad effekt.
  • Viktnedgång, alopeci (reversibel), perifer Neuropati (kan bli bestående — sätt ut vid symtom), myelosuppression, interstitiell lungsjukdom (sällsynt men allvarlig, högre risk hos asiatiska populationer och vid tidigare metotrexatpneumonit).
  • Infektionsrisk och reaktivering av Tuberkulos → screening före start.
• Interaktioner: teriflunomid hämmar CYP2C8 och OAT3/BCRP-transportörer, och inducerar CYP1A2. Kliniskt relevant för Warfarin (INR-kontroll), repaglinid, rosuvastatin (dossänkning) och orala antikonceptionsmedel (ökad exponering).
• Levande vacciner ska undvikas under behandlingen och under utsköljningsperioden.

Klinisk pärla

Leflunomid är det tydligaste kliniska exemplet på att enterohepatisk cirkulation kan förlänga ett läkemedels närvaro i kroppen med storleksordningar, och att man kan bryta den farmakologiskt. Att kolestyramin — ett gallsyrabindande medel — är antidot mot ett immunmodulerande läkemedel blir helt logiskt så snart man vet var depån ligger.

Tenta-fokus

Hämmar DHODH → blockerar de novo-pyrimidinsyntes → selektivt för aktiverade lymfocyter (som inte klarar sig på salvage). Halveringstid 14–18 dygn, elimination upp till 2 år, utsköljning med kolestyramin eller aktivt kol i 11 dagar med koncentrationskontroll. Teratogent. Kontroller: ALAT och blodtryck. Aktiv metabolit = teriflunomid, används vid MS.

Kopplingar

Relaterat: DMARD, Reumatoid artrit, Metotrexat, Prodrug, Farmakokinetik, Proteinbindning, Multipel skleros, Warfarin, Cytokrom P450, Graviditet