Distributionsvolym

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• Den skenbara volym som ett läkemedel skulle behöva fördelas i för att förklara den uppmätta plasmakoncentrationen: Vd = total mängd i kroppen / plasmakoncentration.
• Det avgörande ordet är skenbar. Vd är inte en fysiologisk volym utan en proportionalitetskonstant. Ett läkemedel kan ha en Vd på 500 liter i en människa som väger 70 kg — det betyder bara att läkemedlet nästan helt lämnat plasman och sitter i vävnad.
• Anges ofta normerat till kroppsvikt (L/kg), vilket gör värden jämförbara mellan patienter.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Referensvolymer att relatera till hos en 70 kg-person: plasma ~3 L, blod ~5 L, extracellulärvätska ~14 L, totalt kroppsvatten ~42 L.
• Tolkningen av Vd följer direkt av dessa:
  • Vd ≈ 3–5 L (0,05 L/kg) — läkemedlet stannar i plasman, typiskt stora molekyler eller kraftigt albuminbundna: heparin, warfarin, monoklonala antikroppar.
  • Vd ≈ 14 L (0,2 L/kg) — fördelning i extracellulärvätskan, typiskt hydrofila läkemedel som inte passerar cellmembran: aminoglykosider, betalaktamer, Furosemid.
  • Vd ≈ 42 L (0,6 L/kg) — totalt kroppsvatten: etanol, litium, teofyllin.
  • Vd >> 42 L — kraftig vävnadsbindning: digoxin ~500 L (bindning till Na⁺/K⁺-ATPas i skelettmuskel), amiodaron ~5 000 L, klorokin, tricykliska antidepressiva, fentanyl.
• Determinanter: lipofilicitet (ökar Vd), plasmaproteinbindning (minskar Vd), vävnadsbindning (ökar Vd), joniseringsgrad vid fysiologiskt pH (laddade molekyler stannar extracellulärt), samt kroppssammansättning.
• Vd bestämmer laddningsdosen: laddningsdos = Vd × målkoncentration / F. Detta är den enda praktiska användningen av Vd, men den är viktig.
• Vd påverkar halveringstiden via t½ = 0,693 × Vd / CL. Ett läkemedel med enorm Vd har lång halveringstid även med normal clearance, eftersom bara den lilla fraktion som befinner sig i plasman kan elimineras. Detta är hela förklaringen till amiodarons halveringstid på 40–60 dygn.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Hög Vd har fyra viktiga kliniska konsekvenser:
  1. Stor laddningsdos krävs för snabb effekt (digoxin, amiodaron).
  2. Lång halveringstid → lång tid till steady state, men också mycket lång tid till utsättning av effekten och av biverkningar (amiodarons lungtoxicitet och tyreoideapåverkan kan debutera eller kvarstå månader efter utsättning).
  3. Hemodialys är ineffektiv vid förgiftning, eftersom bara plasman kan renas medan huvuddelen sitter i vävnad. Dialys fungerar bara vid låg Vd, låg proteinbindning och låg molekylvikt — litium, metanol, etylenglykol, salicylat, metformin. Digoxin, amiodaron och tricykliska antidepressiva kan inte dialyseras bort.
  4. Antidotstrategi vid hög Vd måste binda läkemedlet i plasman, vilket är exakt vad digoxinantikroppsfragment (Fab) gör: de skapar en koncentrationsgradient som drar digoxin ut ur vävnaden.
• Tillstånd som ändrar Vd:
  • Ödem, ascites, graviditet, sepsis med kapillärläckage → ökad extracellulärvolym → ökad Vd för hydrofila läkemedel. Vid septisk chock kan aminoglykosid- och betalaktamdoser behöva ökas, ett ofta förbisett problem på intensivvård.
  • Dehydrering → minskad Vd → högre koncentration av samma dos.
  • Obesitas → ökad Vd för lipofila läkemedel (diazepam, propofol), medan hydrofila läkemedel doseras efter mager kroppsvikt.
  • Ålder → lägre kroppsvatten och relativt mer fett → ökad Vd och förlängd halveringstid för fettlösliga bensodiazepiner, en direkt förklaring till äldres känslighet för diazepam.
  • Hypoalbuminemi → ökad fri fraktion → ökad Vd för högt albuminbundna läkemedel.

Klinisk pärla

Om du får frågan “kan vi dialysera bort det här?” är distributionsvolymen det första du ska tänka på. Litium (Vd ≈ 0,7 L/kg) dialyseras utmärkt; digoxin (Vd ≈ 7 L/kg) dialyseras inte alls, hur svårt förgiftad patienten än är.

Tenta-fokus

Kunna att Vd är en skenbar volym, kunna att Vd styr laddningsdosen medan clearance styr underhållsdosen, och kunna använda hög Vd som argument för att dialys inte fungerar.

Kopplingar

• Del av: Farmakokinetik, ADME.
• Räknas samman med: Clearance, Halveringstid.
• Minskas av: Proteinbindning.

Relaterat: Digoxin, Amiodaron, Furosemid, Hemodialys, Ödem