CuraKI

ADME

ADME

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

  • Akronymen för läkemedlets fyra faser i kroppen: Absorption, Distribution, Metabolism och Elimination — alltså den strukturerande ramen för hela Farmakokinetiken.
  • Ibland skrivs LADME, där L står för liberation (frisättning ur beredningsformen) — relevant vid depotpreparat, enterodragering och transdermala system.

Varför är det viktigt / Mekanism

A — Absorption

  • Sker mest genom passiv diffusion av den oladdade, lipofila formen över tarmepitelet. Därav pH-partitionsprincipen: svaga syror absorberas relativt bättre i surt medium, svaga baser i alkaliskt — men eftersom tunntarmens yta är enormt mycket större än magsäckens absorberas nästan allt i tunntarmen ändå, även svaga syror. Detta är en klassisk fälla.
  • Andra mekanismer: aktiv transport (levodopa via aminosyratransportör), faciliterad diffusion, endocytos.
  • Faktorer som påverkar: ventrikeltömning, tarmmotilitet, föda (kraftigt hämmande för Bisfosfonater och vissa antibiotika), pH-höjande läkemedel, kelatbildning med kalcium, järn och antacida, tarmslemhinnans integritet, bariatrisk kirurgi, och P-glykoprotein som aktivt pumpar tillbaka läkemedel ut i tarmlumen.
  • Första passage-metabolism i tarmvägg och lever kan slå ut merparten av dosen innan den nått cirkulationen — detta är skillnaden mellan absorption och Biotillgänglighet.
  • Administreringsvägar som undviker första passagen: intravenös, sublingual (nitroglycerin, buprenorfin), rektal (delvis), transdermal, inhalation, intranasal.

D — Distribution

  • Bestäms av blodflöde (snabb fördelning till hjärna, hjärta, lever, njure — “vessel rich group”), av lipofilicitet (avgör passage över Blod-hjärnbarriären och placenta) och av Proteinbindning (albumin för sura läkemedel, α1-surt glykoprotein för basiska).
  • Endast fri fraktion är farmakologiskt aktiv och tillgänglig för elimination. Vid hypoalbuminemi ökar fri fraktion — kliniskt viktigast för fenytoin, där totalkoncentrationen blir missvisande låg och man behöver fritt fenytoin.
  • Redistribution förklarar tiopentals mycket korta effektduration trots lång halveringstid: läkemedlet omfördelas från hjärnan till muskel och fett, inte elimineras.
  • Beskrivs kvantitativt av Distributionsvolymen, och praktiskt av kompartmentmodeller (en- eller tvåkompartment; distributionsfas följd av eliminationsfas).

M — Metabolism (biotransformation)

  • Syftet är att göra lipofila molekyler tillräckligt hydrofila för att kunna utsöndras renalt.
  • Fas I-metabolism — funktionalisering: oxidation (Cytokrom P450), reduktion, hydrolys. Ger ofta en reaktiv metabolit.
  • Fas II-metabolism — konjugering: glukuronidering (UGT), sulfatering, acetylering, glutationkonjugering, metylering. Ger en vattenlöslig, oftast inaktiv produkt.
  • Prodrug-principen vänder logiken: kodein, klopidogrel, enalapril, ciklofosfamid, Azatioprin och Temozolomid kräver metabolism för att bli aktiva — därför blir en långsam metaboliserare verkningslös i stället för toxisk. Se Farmakogenetik.
  • Enterohepatisk cirkulation: glukuroniderade läkemedel utsöndras i gallan, hydrolyseras av bakteriell β-glukuronidas i kolon och reabsorberas — förlänger halveringstiden och förklarar varför bredspektrumantibiotika kan sänka effekten av perorala p-piller och varför kolestyramin bryter cirkeln vid vissa förgiftningar.

E — Elimination

  • Renal: glomerulär filtration (endast fri fraktion), aktiv tubulär sekretion (organiska syror och baser, kan konkurrera — probenecid mot penicillin), och tubulär reabsorption som är pH-beroende. Urinalkalinisering med natriumbikarbonat påskyndar utsöndringen av svaga syror — grunden för behandling av salicylatförgiftning.
  • Hepatobiliär: stora molekyler och konjugat via gallan.
  • Andra vägar: lungor (inhalationsanestetika), bröstmjölk, saliv, svett, hår.

Klinisk relevans & Diagnostik

  • Praktisk användning: varje gång ett läkemedel beter sig oväntat går man igenom ADME steg för steg. Uteblivet svar → absorptionsproblem, felaktig prodrugaktivering, snabb metabolism eller följsamhetsproblem. Toxicitet → hämmad metabolism, nedsatt renal elimination, interaktion eller mättnadskinetik.
  • Njursvikt påverkar E (och i viss mån även proteinbindning och metabolism via uremiska toxiner). Leversvikt påverkar M, första passagen och albuminproduktionen.
  • Nyfödda: låg glukuronideringskapacitet → kernikterusrisk och känslighet för kloramfenikol; låg CYP-aktivitet; högre andel kroppsvatten.

Klinisk pärla

Skillnaden mellan absorption och biotillgänglighet är hela poängen med första passage-metabolismen. Nitroglycerin absorberas utmärkt peroralt men har nästan noll biotillgänglighet — därför ges det sublingualt, inte i tablett att svälja.

Tenta-fokus

Kunna namnge de fyra faserna, kunna att fas I är funktionalisering (CYP450) och fas II konjugering, och kunna ge exempel på administreringsvägar som kringgår första passage-metabolismen.

Kopplingar

Relaterat: Proteinbindning, Första passage-metabolism, Farmakogenetik, Blod-hjärnbarriären

Graph View

Backlinks