Farmakodynamik

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• Läran om vad läkemedlet gör med kroppen — sambandet mellan koncentration vid målstrukturen och den biologiska effekten, samt vilka molekylära mekanismer som förmedlar effekten.
• Motstycket till Farmakokinetik. Enkel minnesregel: farmakodynamik = effekt, farmakokinetik = koncentration över tid. Tillsammans ger de dos–koncentration–effekt-kedjan.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Fyra huvudsakliga målklasser:
  • Receptorer — G-proteinkopplade (betablockerare, opioider), jonkanalkopplade (bensodiazepiner, muskelrelaxantia), enzymkopplade (insulin, tyrosinkinasreceptorer) och intracellulära/nukleära (Glukokortikoider, tyreoideahormon, Kalcitriol).
  • Enzymer — ACE-hämmare, statiner, NSAID (COX), protonpumpshämmare, aromatashämmare.
  • Transportörer och jonpumpar — SSRI (SERT), Tiazid (NCC), Furosemid (NKCC2), digoxin (Na⁺/K⁺-ATPas), SGLT2-hämmare.
  • Strukturella eller icke-receptormedierade mål — cytostatika mot DNA, antibiotika mot bakteriell cellvägg, antacida (kemisk neutralisering).
• Begrepp att kunna definiera och skilja på:
  • Affinitet — hur starkt liganden binder (uttrycks som Kd). Bestämmer potens.
  • Efficacy (intrinsic activity) — hur stor maximal effekt liganden kan framkalla när den bundit. Bestämmer maximal effekt (Emax).
  • Potens (EC50/ED50) — den koncentration som ger halva maximala effekten. Hög potens betyder bara att det behövs lite substans, inte att läkemedlet är bättre.
  • Agonist (full, partiell, invers) och antagonist (kompetitiv reversibel, icke-kompetitiv, irreversibel).
• Partiell agonism är kliniskt viktig och ofta missförstådd: en partiell agonist ger submaximal effekt även vid full receptorbeläggning, och verkar därför som funktionell antagonist när nivån av full agonist är hög men som agonist när den är låg. Detta förklarar buprenorfins säkerhetsprofil (takeffekt på andningsdepression, men risk för abstinens hos högdosberoende) och aripiprazols verkningsmekanism.
• Kompetitiv antagonism förskjuter dos–responskurvan åt höger utan att sänka Emax och kan övervinnas med mer agonist (naloxon vid opioidöverdos, atropin vid organofosfat). Irreversibel antagonism sänker Emax och kan inte övervinnas — acetylsalicylsyras COX-1-acetylering är därför verksam under trombocytens hela livstid, vilket motiverar 7 dagars utsättning före kirurgi.
• Spare receptors, receptorreserv, nedreglering och uppreglering förklarar toleransutveckling, takyfylaxi och rebound-fenomen — till exempel hypertensiv kris vid abrupt utsättning av klonidin, eller angina vid abrupt utsättning av Betablockerare.
• Terapeutiskt index = TD50/ED50. Ett smalt index (digoxin, litium, warfarin, cytostatika) definierar det terapeutiska fönstret och behovet av monitorering.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Interaktioner på farmakodynamisk nivå ger ofta större kliniska problem än kinetiska, men glöms lättare:
  • Additiv/synergistisk: opioid + bensodiazepin (andningsdepression), flera QT-förlängande läkemedel (se Arseniktrioxid), flera blodtryckssänkande, NSAID + Kortikosteroider (ulcus), tre läkemedel som höjer kalium (ACE-hämmare + Spironolakton + NSAID).
  • Antagonistisk: NSAID motverkar effekten av diuretika och ACE-hämmare via prostaglandinhämning; betablockerare motverkar betaagonister vid astma.
• Individuell variation i farmakodynamik — inte bara i kinetik. Exempel: VKORC1-polymorfism ändrar warfarinkänsligheten oberoende av metabolism, och HLA-associerade läkemedelsreaktioner är rent farmakodynamiska (se Farmakogenetik).
• Placebo och nocebo hör till farmakodynamiken i vid mening — den stora nocebokomponenten i statinmyalgi är ett välbelagt exempel (se Lipidsänkande medel).
• Biverkningar kan nästan alltid härledas ur målets normala fysiologi. Detta är ett generellt resonemang som fungerar överraskande ofta: muskelkramper av Vismodegib (Hedgehog i muskel), muntorrhet av antikolinergika, hypokalemi av loopdiuretika, immunrelaterade biverkningar av Immunkontrollpunktshämmare.

Klinisk pärla

Potens och effekt är inte samma sak. Ett läkemedel med hög potens behöver bara låg dos; ett läkemedel med hög efficacy ger stor maximal effekt. Furosemid har lägre potens men högre maximal effekt än tiazid — och det är den maximala effekten som gör det användbart vid hjärtsvikt.

Tenta-fokus

Kunna skilja affinitet från efficacy, kunna att kompetitiv antagonism förskjuter kurvan höger utan sänkt Emax medan irreversibel antagonism sänker Emax, och kunna förklara partiell agonism med buprenorfin som exempel.

Kopplingar

• Motstycket: Farmakokinetik, ADME.
• Målstrukturer: Receptor, Enzym, Jonkanal.
• Individuell variation: Farmakogenetik.

Relaterat: Terapeutiskt fönster, Betablockerare, NSAID, Glukokortikoider, Acetylsalicylsyra