CuraKI

Kalcitriol

Kalcitriol

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

  • 1,25-dihydroxivitamin D₃ (1,25(OH)₂D) — den biologiskt aktiva formen av D-vitamin och i strikt mening ett steroidhormon, inte ett vitamin: det bildas i kroppen, transporteras i blodet och verkar via en kärnreceptor.
  • Aktiveringskedjan i tre steg: 7-dehydrokolesterol i huden → UVB → kolekalciferol (D₃) → 25-hydroxylering i levern (CYP2R1) → 25-OH-D (kalcidiol, cirkulerande depåform, halveringstid ~2–3 veckor) → 1α-hydroxylering i njurens proximala tubuli (CYP27B1) → kalcitriol (halveringstid ~4–6 timmar).
  • Därav den centrala labbprincipen: man mäter 25-OH-D för att bedöma D-vitaminstatus, eftersom kalcitriol är kortlivat, tätt reglerat och kan vara normalt eller till och med förhöjt vid uttalad brist (sekundär hyperparatyreoidism driver upp 1α-hydroxylaset).

Varför är det viktigt / Mekanism

  • Regleringen sker på 1α-hydroxylassteget — det är det hormonellt styrda steget, medan 25-hydroxyleringen är i stort sett substratberoende:
    • Stimuleras av: PTH (starkast), lågt fosfat, lågt kalcium.
    • Hämmas av: högt fosfat, FGF23 (från osteocyter), och kalcitriol självt.
    • CYP24A1 inaktiverar både 25-OH-D och kalcitriol till 24,25- respektive 1,24,25-former — och induceras av kalcitriol och FGF23. Detta är den negativa återkopplingen.
  • Effekter via VDR (vitamin D-receptorn), en kärnreceptor som heterodimeriserar med RXR:
    • Tarm — den kvantitativt viktigaste effekten: uppreglerar TRPV6 (apikalt kalciumupptag), kalbindin (intracellulär transport) och PMCA1b (basolateral pump) → ökad kalciumabsorption från ~15 % till 30–40 %. Ökar även fosfatabsorptionen via NaPi-IIb.
    • Skelett: möjliggör mineralisering genom att tillhandahålla kalcium och fosfat. Men kalcitriol ökar också RANKL på osteoblaster → osteoklastaktivering och frisättning av kalcium från skelettet vid behov. D-vitamin är alltså inte enkelt “benbyggande” utan kalciumhomeostatiskt — vid brist på kalciumintag mobiliserar det skelettet för att hålla plasmakalcium normalt.
    • Njure: ökar kalciumreabsorption; hämmar sitt eget bildande.
    • Paratyreoidea: hämmar PTH-transkriptionen direkt — grunden för behandling av sekundär hyperparatyreoidism.
    • Immunsystem: inducerar antimikrobiella peptider (kathelicidin) i makrofager, dämpar Th1/Th17 och gynnar Treg. Detta förklarar det historiska sambandet mellan solljus, tuberkulos och sanatorievård.
    • Cellproliferation och differentiering: antiproliferativ och prodifferentierande in vitro — grunden för kalcipotriol vid Psoriasis.
  • Sjukdomsmekanismer:
    • Njursvikt → nedsatt 1α-hydroxylering och fosfatretention och hög FGF23 → låg kalcitriol → hypokalcemi → sekundär hyperparatyreoidism → renal osteodystrofi. Behandlas med aktiva D-analoger (alfakalcidol, kalcitriol, parikalcitol) — vanligt kolekalciferol räcker inte, eftersom det aktiverande enzymet fattas. Detta är den viktigaste kliniska anledningen att förstå aktiveringskedjan.
    • Vitamin D-beroende rakit typ I: CYP27B1-mutation → svarar bara på kalcitriol. Typ II: VDR-mutation → resistens, mycket höga kalcitriolnivåer, ofta alopeci.
    • CYP24A1-mutation (idiopatisk infantil hyperkalcemi) → kan inte inaktivera kalcitriol → hyperkalcemi, nefrokalcinos.
    • Granulomatös sjukdom (Sarkoidos, tuberkulos) och lymfom: makrofager uttrycker CYP27B1 utan PTH-reglering → oreglerad kalcitriolproduktion → Hyperkalcemi med lågt PTH och hög 1,25(OH)₂D. Detta är den enda situationen där man ska mäta kalcitriol i hyperkalcemiutredning, och behandlingen är Kortikosteroider, inte bisfosfonat i första hand.
    • Onkogen osteomalaci: mesenkymal tumör producerar FGF23 → hypofosfatemi, låg kalcitriol, osteomalaci.

Klinisk relevans & Diagnostik

  • Brist: rakit hos barn (kraniotabes, revbensrosenkrans, hjulbenthet, förstorade epifyser) och osteomalaci hos vuxna (diffus skelettsmärta, muskelsvaghet, proximal myopati, pseudofrakturer/Looserzoner). Labb: lågt 25-OH-D, lågt–normalt kalcium, lågt fosfat, hög ALP, högt PTH.
  • Riskgrupper: mörk hud på nordlig latitud, heltäckande klädsel, äldre och institutionsboende, malabsorption (celiaki, IBD, gastric bypass, kolestas), antiepileptika (CYP-induktion), njur- och leversvikt, obesitas (sekvestrering i fettväv).
  • Behandling: kolekalciferol (D₃) vid vanlig brist; aktiva analoger vid njursvikt, hypoparatyreoidism och 1α-hydroxylasdefekt. Vid hypoparatyreoidism krävs alltid aktiv form eftersom PTH-driven aktivering saknas.
  • Toxicitet: överdosering av aktiva analoger eller mycket höga D-vitamindoser ger hyperkalcemi, hyperkalciuri, nefrokalcinos och njursvikt. Övervaka kalcium.
  • Onkologisk koppling: Hyperkalcemi vid malignitet är oftast PTHrP-medierad eller osteolytisk (lågt kalcitriol), men kalcitriolmedierad vid lymfom — och detta ändrar behandlingen.
  • Observationsstudier har kopplat lågt D-vitamin till nästan varje sjukdom, men randomiserade studier har inte visat effekt på cancer eller kardiovaskulär sjukdom — ett av de bästa exemplen på Konfundering genom omvänd kausalitet (sjukdom → mindre utomhusvistelse → lågt D-vitamin) och på varför RCT behövs. Se Kausalitet.

Klinisk pärla

Mät 25-OH-D vid statusbedömning och 1,25(OH)₂D bara när du misstänker en oreglerad extrarenal produktion — sarkoidos, tuberkulos eller lymfom med hyperkalcemi och lågt PTH.

Tenta-fokus

Lever = 25-hydroxylering (CYP2R1). Njure = 1α-hydroxylering (CYP27B1), det reglerade steget — stimuleras av PTH, hämmas av FGF23 och fosfat. Vid njursvikt måste man ge aktiv analog. Kalcitriol ökar tarmens kalciumabsorption och ökar RANKL. Granulomatös sjukdom och lymfom → oreglerad makrofag-CYP27B1 → hyperkalcemi som behandlas med steroider.

Kopplingar

Relaterat: D-vitamin, PTH, FGF23, Kalcium, Hyperkalcemi, Osteoporos, RANKL, Osteoklast, Sarkoidos, Kausalitet, Psoriasis, Bisfosfonater

Graph View

Backlinks