Paratyreoideapatologi — Primär hyperparatyreoidism

Kurs: MDBI Del: 05 Patologi och Cytologi

Bisköldkörtlarna är kroppens finkalibrerade termostat för kalciumnivån i blodet: de fyra små körtlarna känner av det joniserade kalciumet och justerar frisättningen av paratyreoideahormon (PTH) minut för minut. När denna reglering slås ur spel av en autonom tumör uppstår primär hyperparatyreoidism (PHPT) — den överlägset vanligaste orsaken till hyperkalcemi och en av de allra vanligaste endokrina sjukdomarna. Detta avsnitt går från normal kalciumfysiologi, via PTH:s effekter på skelett, njure och tarm, till de tre morfologiska huvudformerna av PHPT, jämförelsen mot sekundär hyperparatyreoidism (SHPT) och de ärftliga syndrom (MEN1, HPT-JT) som en läkarstudent bör kunna. Föreläsningen (“från provtagning till mikroskopi”, Christofer Juhlin) betonar hur en enkel S-Ca-analys leder hela vägen ner till det histopatologiska snittet.

Målsättning

Normal anatomi

Definition

Paratyreoideahormon (PTH) är ett peptidhormon som frisätts från huvudcellerna i bisköldkörtlarna. Dess huvuduppgift är att höja koncentrationen av joniserat Kalcium i blodet — PTH är kroppens viktigaste akuta kalciumhöjande hormon.

Normal fysiologi — hur PTH styr kalciumbalansen

PTH frisätts när det joniserade kalciumet i blodet sjunker, och verkar via tre målorgan för att återställa nivån. Nettoeffekten är höjt S-Ca och sänkt S-fosfat.

Effekterna kan sammanfattas per målorgan:

MålorganEffekt av PTHKonsekvens för blodet
Skelettosteoklastisk resorptionCa, ↑ fosfat frisätts
NjureCa-återresorption, ↓ fosfat-återresorptionCa, ↓ fosfat (fosfaturi)
Njure (enzym)1-α-hydroxylaskalcitriolMöjliggör tarmupptag
Tarm (indirekt)↑ upptag via kalcitriolCa

Total kontra joniserat kalcium

Kalciumkänslig receptor och negativ återkoppling

Klinisk pärla

Tänk på PTH och Kalcium som en gungbräda kopplad via CaSR: normalt rör de sig åt motsatt håll. Ser du högt Kalcium + högt (eller ens normalt) PTH samtidigt är gungbrädan trasig — det talar starkt för PHPT.

Primär hyperparatyreoidism (PHPT) — patofysiologi

Molekylär bakgrund (översikt)

  • De flesta adenom är monoklonala — de utgår från en enda muterad cell, vilket förklarar varför sjukdomen oftast sitter i en körtel.
  • Vanliga drivande förändringar är överuttryck av cyklin D1 (CCND1) samt somatiska mutationer i MEN1-genen; ärftliga former drivs av MEN1, RET respektive CDC73 (se avsnittet om ärftliga syndrom).
  • Hyperplasi är däremot en process i alla fyra körtlar samtidigt och ses särskilt vid ärftliga tillstånd och kronisk stimulering.

Klinisk-kemisk laboratoriebild vid PHPT

Tenta-fokus

Den klassiska labtriaden vid PHPT: Ca, ↑ (eller olämpligt normalt) PTH, ↓fosfat. Vid malignitetsutlöst hyperkalcemi är PTH i stället supprimerat (lågt) — det är den viktigaste differentialdiagnostiska skiljelinjen.

Differentialdiagnos vid hyperkalcemi

PTH-analysen delar snabbt upp orsakerna till hyperkalcemi i två grupper: PTH-medierade (högt/olämpligt normalt PTH) och icke-PTH-medierade (supprimerat PTH).

OrsakCaPTHKommentar
PHPT↑ / olämpligt normaltVanligast i öppenvård
Malignitet (PTHrP, skelettmetastaser)↓ supprimeratVanligast hos inneliggande
Familjär hypokalciurisk hyperkalcemi (FHH)↑ / normaltCaSR-mutation, låg urin-Ca
D-vitaminöverskott, sarkoidosÖkat tarmupptag/kalcitriol

Tenta-fokus

FHH är den klassiska fällan: den ger högt Kalcium och högt/normalt PTH precis som PHPT, men beror på en CaSR-mutation och ska inte opereras. Skilj dem åt med kalcium/kreatinin-clearance-kvot i urin — den är låg vid FHH (hypokalciuri) men normal/hög vid PHPT.

Symtom och komplikationer vid hyperkalcemi

De flesta symtom vid PHPT beror på själva hyperkalcemin och sammanfattas klassiskt som “stones, bones, abdominal groans and psychiatric moans”. Idag upptäcks dock många fall asymtomatiskt genom rutinmässig S-Ca-mätning, innan symtom hunnit utvecklas.

Klinisk pärla

Minnesregeln “stones, bones, groans, psychiatric moans — with fatigue overtones” täcker njursten, skelettpåverkan, buksymtom, psykiska besvär och den diffusa tröttheten. Många moderna patienter är dock helt symtomfria och fångas enbart på ett förhöjt S-Ca taget av annan orsak.

Skelettmanifestationer i detalj

Skelettet är ett av de organ som drabbas hårdast av kroniskt förhöjt PTH, eftersom hormonet ständigt driver osteoklastisk resorption.

De tre huvudformerna av PHPT

PHPT orsakas morfologiskt av tre olika förändringar i bisköldkörtlarna. Fördelningen och de viktigaste dragen sammanfattas i tabellen nedan.

FormAndelAntal körtlarKaraktärTypisk labbildNyckelbudskap
Adenom~85 %En körtelBenign, monoklonal tumör↑Ca, ↑PTH, ↓fosfatVanligast; oftast singeladenom
Hyperplasi (multipel körtelsjukdom)~15 %Alla fyra (oftast)Benign, ofta ärftlig↑Ca, ↑PTH, ↓fosfatTänk MEN1 vid ung patient
Cancer<1 %En (stor, invasiv)Malign, potentiellt letalKraftigt ↑Ca, kraftigt ↑PTHOvanlig; koppling till HPT-JT

Paratyreoideaadenom (PTAD)

  • Paratyreoideaadenom är en godartad tumör utgången ur bisköldkörteln och den vanligaste orsaken (~85 %) till PHPT.
  • Det är en av de vanligaste endokrina tumörerna överhuvudtaget.
  • Drabbar alla åldrar men framför allt kvinnor i menopaus; man:kvinna-ratio ca 1:3.
  • Oftast rör det sig om ett singeladenom — en enda förstorad körtel, medan de övriga tre är normala eller atrofiska (supprimerade av hyperkalcemin).
  • Mikroskopiskt: en avgränsad tumör dominerad av huvudceller, ofta med en kant av komprimerad normal paratyreoideavävnad med fettväv i tumörens periferi — ett viktigt diagnostiskt kännetecken (adenomets celler har trängt undan den fettrika normala vävnaden).
  • Adenomet är cellrikt med minskat stromafett jämfört med den normala körteln; de övriga körtlarna är oftast normalstora eller atrofiska.
  • Termen singeladenom betecknar en enskild godartad tumör i en körtel — detta skiljer det från hyperplasi (flera/alla fyra körtlar samtidigt), en distinktion som är central både mikroskopiskt och kirurgiskt.

Paratyreoideahyperplasi (multipel körtelsjukdom)

Paratyreoideacancer

Tenta-fokus

De tre formerna i siffror: adenom ~85 %, multipel körtelsjukdom ~15 %, cancer <1 %. Koppla ihop: hyperplasi → MEN1, cancer → HPT-JT (CDC73/parafibromin).

Morfologi — makroskopi och mikroskopi

Vägen “från provtagning till mikroskopi” avslutas på patologens bord, där den exciderade körteln beskrivs makroskopiskt och sedan snittas för mikroskopi. Morfologin bekräftar formen av PHPT.

Makroskopiskt

  • Ett adenom är en förstorad, väl avgränsad och rödbrun körtel, oftast i storleksordningen ca 1–3 cm — klart större än den normala körtelns <60 mg.
  • Vid multipel körtelsjukdom ses flera förstorade körtlar samtidigt (jämför preparat med två eller flera förstorade körtlar).
  • Cancer är typiskt en stor, hård, oregelbunden tumör som växer in i omgivningen (t.ex. mot tyreoidea och esofagus) — till skillnad från det mjuka, avgränsade adenomet.

Mikroskopiskt

  • Adenom: en cellrik tumör av huvudceller med minskat stromafett, ofta omgiven av en kant av normal körtel med bevarad fettväv — den komprimerade normala randen är ett hjälpsamt tecken på att det rör sig om ett adenom.
  • Hyperplasi: motsvarande huvudcellsproliferation men i flera körtlar samtidigt.
  • Cancer: diagnosen vilar inte på cellatypin (som kan vara diskret) utan på invasiv växt — genom kapseln, i kärl och kring nerver — samt eventuell metastasering.
  • Praktisk ledtråd: den viktigaste mikroskopiska pekaren mot ett adenom är den komprimerade normala randvävnaden; är i stället alla fyra körtlarna förstorade talar det för hyperplasi och bör väcka misstanke om MEN1 hos yngre patienter.

Sekundär och tertiär hyperparatyreoidism

Till skillnad från PHPT, där PTH-överskottet är autonomt, är SHPT en reaktiv (kompensatorisk) PTH-stegring som svar på ett lågt eller lågt-normalt kalcium. Körtlarna gör här “rätt” — de försöker normalisera ett sänkt Kalcium — men följden blir kronisk hyperplasi av alla fyra körtlar.

Tertiär hyperparatyreoidism

Jämförelsetabell — PHPT vs SHPT vs tertiär HPT

ParameterPrimär (PHPT)Sekundär (SHPT)Tertiär
GrundmekanismAutonom tumör i körtel(-lar)Reaktivt svar på lågt CaAutonomi efter långvarig SHPT
Vanligaste orsakAdenomNjursvikt, D-vitaminbristLångvarig njursvikt
KörtelengagemangOftast en körtelAlla fyra (hyperplasi)Alla fyra, autonoma
S-Kalcium↑ Högt↓/normalt↑ Högt
PTH↑ / olämpligt normalt↑ Högt↑↑ Mycket högt
S-Fosfat↓ Lågt↑ Högt (vid njursvikt)Varierande, ofta

Klinisk pärla

Använd fosfatet som tie-breaker: vid PHPT är fosfat lågt (renal fosfatförlust), medan det vid SHPT pga njursvikt är högt (retention). Kalciumet skiljer också: högt vid primär/tertiär, lågt-normalt vid sekundär.

Ärftliga syndrom kopplade till paratyreoidea

En minoritet av PHPT är ärftlig, men dessa fall är viktiga att känna igen — de drabbar unga, engagerar flera körtlar och ingår i syndrom med andra tumörer.

MEN1-syndromet

MEN2 (kort)

HPT-JT-syndromet

Tenta-fokus

Koppla ihop gen → syndrom → tumör: MEN1 (menin) → PHPT + hypofys + pankreas; RETMEN2medullär tyreoideacancer; CDC73 (parafibromin) → HPT-JTparatyreoideacancer + käkfibrom.

Diagnostik och behandling — från provtagning till mikroskopi

Provtagning i praktiken

När ska asymtomatisk PHPT opereras?

Eftersom många fall idag upptäcks asymtomatiskt via ett förhöjt S-Ca är frågan ofta inte om det är PHPT utan om patienten behöver opereras. Kirurgi rekommenderas bland annat vid: