RET

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• RET (REarranged during Transfection) är en protoonkogen på kromosom 10q11.2 som kodar för en receptortyrosinkinas i cellmembranet.
• Ett av de tydligaste exemplen på en gen där aktiverande mutationer ger cancer och inaktiverande mutationer ger utvecklingsdefekt.

Normal funktion

• Receptor för GDNF-familjens ligander (GDNF, neurturin, artemin, persephin), som binder tillsammans med GFRalfa-koreceptorer.
• Ligandbindning → dimerisering → autofosforylering av tyrosinrester → aktivering av RAS-MAPK-vägen, PI3K-AKT och PLC-gamma.
• Nödvändig för utveckling av enteriska nervsystemet (migration av neurallistceller), njurarna (uretärknoppens förgrening) och spermatogonier.

Aktiverande mutationer — cancer

• MEN2A (autosomalt dominant): mutation i cysteinrik extracellulär domän (kodon 634) → ligandoberoende dimerisering. Ger medullär tyreoideacancer, feokromocytom och primär hyperparatyreoidism.
• MEN2B: mutation M918T i kinasdomänen → konstitutiv aktivitet. Ger medullär tyreoideacancer (tidig och aggressiv debut), feokromocytom, mukosala neurom, marfanoid habitus och ganglioneuromatos i tarmen — men inte hyperparatyreoidism.
• Familjär medullär tyreoideacancer (FMTC): isolerad form.
• Somatiska RET-fusioner: RET/PTC vid papillär tyreoideacancer (starkt kopplat till joniserande strålning, t.ex. efter Tjernobyl) och KIF5B-RET vid icke-småcellig lungcancer (~1–2 %).

Inaktiverande mutationer

• Hirschsprungs sjukdom (aganglionos): förlust av RET-funktion → neurallistceller migrerar inte hela vägen distalt i tarmen → avsaknad av ganglieceller i plexus myentericus och plexus submucosus.
• Ger funktionell obstruktion hos nyfödd: utebliven mekoniumavgång inom 48 timmar, uppspänd buk, kräkning. Risk för enterokolit.
• Diagnos med rektumbiopsi; behandling kirurgisk resektion av det aganglionära segmentet.
• Intressant paradox: MEN2A-familjer kan ha både medullär tyreoideacancer och Hirschsprungs sjukdom.

Klinisk handläggning

• Genetisk screening av RET är standard vid medullär tyreoideacancer — 25 % är ärftliga. Positivt fynd leder till familjeutredning.
• Profylaktisk tyreoidektomi hos mutationsbärare, med tidpunkt bestämd av mutationens risknivå: före 1 års ålder vid MEN2B (M918T), före 5 år vid högriskkodon 634.
• Utred alltid feokromocytom med metanefriner före kirurgi — annars risk för hypertensiv kris peroperativt.
• Kalcitonin och CEA är tumörmarkörer för medullär tyreoideacancer.
• Målriktad behandling: selektiva RET-hämmare selperkatinib och pralsetinib; äldre multikinashämmare vandetanib och kabozantinib.

Klinisk pärla

Vid MEN2 opereras feokromocytomet alltid först. Att söva en patient med okänt feokromocytom för tyreoideakirurgi kan utlösa en livshotande katekolaminkris.

Tenta-fokus

RET är ett skolexempel på gain-of-function versus loss-of-function: aktiverande mutation → MEN2-syndromen; inaktiverande mutation → Hirschsprungs sjukdom. Kunna skilja MEN2A (hyperparatyreoidism, ingen marfanoid habitus) från MEN2B (neurom, marfanoid, ingen hyperparatyreoidism, sämst prognos).

Kopplingar

• Protoonkogen — genkategori
• MEN2A — ärftligt cancersyndrom
• Medullär tyreoideacancer — huvudmanifestation
• Hirschsprungs sjukdom — loss-of-function-fenotyp
• Feokromocytom — associerad tumör
• Receptortyrosinkinas — proteinfamiljen