MEN2A

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	Ärftligt tumörsyndrom, autosomalt dominant
Gen	RET-protoonkogen (10q11.2) — gain-of-function
Triad	Medullär tyreoideacancer + Feokromocytom + Primär hyperparatyreoidism
Nyckelmarkör	Kalcitonin (basalt och stimulerat), CEA
Behandling	Profylaktisk Tyreoidektomi efter genetisk screening

Vad är det?

• MEN2A (Sipples syndrom) är ett autosomalt dominant ärftligt syndrom med multipla endokrina neoplasier, orsakat av aktiverande mutation i RET-protoonkogenen.
• Nästan komplett penetrans för Medullär tyreoideacancer (MTC), som utvecklas från de kalcitoninproducerande parafollikulära C-cellerna (neurallistursprung).
• Utgör cirka 95 % av alla MEN2-fall; MEN2B är den ovanligare, mer aggressiva varianten.

Genetik och patogenes

• RET kodar ett receptortyrosinkinas som normalt aktiveras av GDNF-familjens ligander via GFRα-koreceptorer.
• Vid MEN2A muteras oftast en cystein i den extracellulära cysteinrika domänen (kodon 634, vanligast C634R) → förlorad cystein möjliggör intermolekylär disulfidbindning → ligandoberoende dimerisering och konstitutiv kinasaktivitet.
• Nedströms aktiveras RAS-MAPK- och PI3K-AKT-signalering → proliferation och överlevnad av C-celler.
• RET är ett av få klassiska exempel på en onkogen med ärftlig germline-mutation — de flesta ärftliga cancersyndrom beror på Tumörsuppressorgen-förlust (t.ex. TP53, RB1, BRCA1).
• Loss-of-function i samma gen ger tvärtom Hirschsprungs sjukdom — vissa kodon 609/611/618/620-mutationer kan ge båda fenotyperna i samma familj.

MEN-syndromen jämförda

Syndrom	Gen	Komponenter
MEN1	MEN1 (menin, tumörsuppressor)	Parathyreoidea, pankreas (Gastrinom), hypofys — “3 P”
MEN2A	RET (onkogen)	MTC, Feokromocytom, hyperparatyreoidism
MEN2B	RET kodon 918 (M918T)	MTC, feokromocytom, Slemhinneneurom, marfanoid habitus, ingen paratyreoideasjukdom

Klinisk bild

• Medullär tyreoideacancer: ~100 % penetrans, ofta bilateral och multicentrisk; föregås av C-cellshyperplasi. Debut vanligen i barn- eller ungdomsåren.
• Feokromocytom: cirka 50 %, nästan alltid binjuremärg och ofta bilateralt; ger episodisk Hypertoni, huvudvärk, svettning och palpitationer.
• Primär hyperparatyreoidism: 20–30 %, oftast mild multiglandulär hyperplasi med Hyperkalcemi.
• Varianter: MEN2A med Kutan lichen amyloidos (klåda mellan skulderbladen) samt MEN2A med Hirschsprungs sjukdom.

Diagnostik

• Genetisk testning av RET hos index och alla förstagradssläktingar — grundpelaren i handläggningen.
• Serum-Kalcitonin som tumörmarkör; kraftigt förhöjda värden (>500 ng/L) talar starkt för MTC. CEA används för att följa dedifferentiering.
• Före all kirurgi ska Feokromocytom uteslutas med plasma-metanefriner eller dygnsurin.
• P-kalcium och PTH för paratyreoideakomponenten.

Behandling och uppföljning

Åtgärd	Tidpunkt/kommentar
Profylaktisk Tyreoidektomi	Riskstratifierat efter kodon: M918T inom första levnadsåret, kodon 634 före 5 års ålder, lågriskkodon senare
Adrenalektomi	Vid feokromocytom, efter alfablockad med Fenoxibensamin
Paratyreoideakirurgi	Vid symtomgivande hyperkalcemi
Substitution	Livslång Levotyroxin efter tyreoidektomi
Avancerad MTC	RET-hämmare Selperkatinib, alternativt Vandetanib/Kabozantinib

Klinisk pärla

Operera aldrig en MEN2A-patient utan att först utesluta Feokromocytom. Anestesi eller kirurgisk manipulation av en okänd tumör kan utlösa en hypertensiv kris med lungödem och arytmi. Alfablockad ska alltid föregå betablockad — betablockad först lämnar alfamedierad vasokonstriktion oemotsagd och kan förvärra hypertonin dramatiskt.

Tenta-fokus

RET vid MEN2 är en onkogen (gain-of-function, dominant på cellnivå) — en av få ärftliga cancerpredispositioner som inte följer Knudsons two-hit-hypotes. Kunna skilja MEN2A från MEN2B: slemhinneneurom på tunga och läppar, marfanoid kroppsbyggnad och avsaknad av paratyreoideaengagemang pekar på MEN2B, som kräver tyreoidektomi redan under första levnadsåret.

Kopplingar

• RET — receptortyrosinkinaset vars aktivering driver syndromet
• Medullär tyreoideacancer — den obligata och prognosbestämmande komponenten
• Feokromocytom — måste uteslutas före varje operation
• Kalcitonin — tumörmarkör från C-cellerna
• Onkogen — mutationskategorin, till skillnad från MEN1
• Hirschsprungs sjukdom — loss-of-function-fenotypen i samma gen