CuraKI

MEN2

MEN2

Kurs: Basvetenskap 5

TypAutosomalt dominant ärftligt tumörsyndrom
GenRET — protoonkogen på kromosom 10q11.2
MekanismGain-of-function-mutation (aktiverande)
KardinaltumörMedullär tyreoideacancer — nära 100 % penetrans
ÅtgärdProfylaktisk tyreoidektomi i tidig ålder

Vad är det?

  • Multipel endokrin neoplasi typ 2 är ett ärftligt syndrom med tumörer i tyreoidea, binjuremärg och bisköldkörtlar, orsakat av aktiverande mutationer i protoonkogenen RET.
  • Ärvs autosomalt dominant med hög penetrans; cirka 5–10 % av fallen är nymutationer.
  • RET kodar för en receptortyrosinkinas som normalt aktiveras av GDNF-familjens ligander och styr utvecklingen av neuralkammarderiverad vävnad.

Undertyper

MEN2A (ca 80 %)MEN2B (ca 5 %)Familjär MTC
Medullär tyreoideacancer~100 %, debut i barndomen~100 %, debut i spädbarnsåren100 %
Feokromocytom50 %50 %Nej
Primär hyperparatyreoidism20–30 %NejNej
Övriga fyndKutan lichen amyloidos, Hirschsprungs sjukdomSlemhinneneurom, marfanoid habitus, ganglioneuromatos i tarm, tjocka läppar—
Vanligaste mutationKodon 634 (exon 11)Kodon 918 (M918T, exon 16)Kodon 768, 804 m.fl.
  • MEN2B är den aggressivaste formen — MTC kan metastasera redan under första levnadsåret. Över 75 % är nymutationer.

Patofysiologi

  • Till skillnad från de flesta ärftliga tumörsyndrom, som beror på förlust av tumörsuppressorgen (t.ex. BRCA1, MEN1, RB1), orsakas MEN2 av en aktiverande mutation i en protoonkogen — ett av få exempel på nedärvd onkogenaktivering.
  • Mutationer i den extracellulära cysteinrika domänen (kodon 609–634) ger ligandoberoende dimerisering.
  • Mutationer i den intracellulära kinasdomänen (kodon 918) ger konstitutiv kinasaktivitet och ändrad substratspecificitet.
  • Konstant aktiv RET → ständig signalering via RAS-MAPK och PI3K-AKT → proliferation av parafollikulära C-celler, binjuremärgens kromaffina celler och paratyreoideaceller.

Klinisk bild och diagnostik

  • Medullär tyreoideacancer: utgår från C-celler och producerar Kalcitonin och CEA. Palpabel knöl, tidig lymfkörtelspridning, ibland diarré och flush vid hög tumörbörda. Kalcitonin är både diagnos- och uppföljningsmarkör.
  • Feokromocytom: oftast bilateralt och multifokalt men sällan malignt. Paroxysmal huvudvärk, svettning, hjärtklappning och hypertoni. Screena med fraktionerade metanefriner i plasma eller urin.
  • Primär hyperparatyreoidism: oftast mild hyperkalcemi med multipel körtelhyperplasi.
  • Genetisk testning av RET ska erbjudas alla med medullär tyreoideacancer — 25 % av till synes sporadiska fall är ärftliga — samt alla förstagradssläktingar.

Behandling och uppföljning

  • Profylaktisk total tyreoidektomi, med tidpunkt styrd av mutationens ATA-risknivå:
    • Högsta risk (M918T, MEN2B): inom första levnadsåret.
    • Hög risk (kodon 634, A883F): före 5 års ålder.
    • Måttlig risk (övriga): när kalcitonin börjar stiga, ofta i tonåren.
  • Uteslut och behandla alltid Feokromocytom först — annars risk för hypertensiv kris under anestesi. Alfablockad med Fenoxibensamin i 10–14 dagar före operation, betablockad tillförs först därefter.
  • Metastaserad MTC: tyrosinkinashämmare selperkatinib och pralsetinib (selektiva RET-hämmare) eller vandetanib och kabozantinib.
  • Livslång substitution med Levotyroxin och årlig screening för feokromocytom och hyperparatyreoidism.

Klinisk pärla

Leta efter slemhinneneurom på tunga och läppar samt marfanoid kroppsbyggnad hos barn — dessa yttre stigmata vid MEN2B föregår ofta cancerdiagnosen och kan rädda livet på patienten. Barnet beskrivs ibland som “tjockläppat” med förstoppningsproblem sedan spädbarnsåldern.

Tenta-fokus

MEN2B saknar hyperparatyreoidism men har slemhinneneurom och marfanoid habitus. Kom ihåg att MEN2 orsakas av onkogenaktivering (RET) medan MEN1 orsakas av tumörsuppressorförlust (menin) — MEN1 ger de tre P:na: parathyreoidea, pankreas (gastrinom, insulinom) och pituitary (hypofys). Vid samtidigt feokromocytom och tyreoideatumör: operera binjuren först.

Kopplingar

Graph View

Backlinks