VHL
Kurs: Basvetenskap 5
| Typ | Tumörsuppressorgen (3p25.3) samt ärftligt cancersyndrom |
| Nyckelfynd | Hemangioblastom i Cerebellum/retina, Njurcellscancer av klarcellstyp, Feokromocytom |
| Behandling | Livslång screening, kirurgi/ablation, HIF-2alfa-hämmare (belzutifan) |
Vad är det?
- VHL = von Hippel-Lindau, både en gen och det Autosomalt dominant nedärvda syndrom som uppstår vid Groddcellsmutation i genen.
- Genen ligger på kromosom 3p25.3 och kodar för pVHL, en Tumörsuppressor som fungerar som igenkänningsdel i ett E3-ubikvitinligas-komplex.
- Prevalens ca 1/36 000. Penetransen är närmast 100 % vid 65 års ålder.
- Somatisk VHL-inaktivering finns i >90 % av sporadisk klarcellig Njurcellscancer — därför är genen central även utanför syndromet.
Molekylär funktion och patofysiologi
- pVHL binder HIF-1alfa/HIF-2alfa när dessa hydroxylerats på prolinrester av prolylhydroxylas (PHD), en syrgas- och järnberoende reaktion.
- Ubikvitinering leder till proteasomal nedbrytning av HIF. Vid Hypoxi stannar hydroxyleringen — HIF ackumuleras fysiologiskt.
- Vid VHL-förlust ackumuleras HIF trots normal syrgasnivå = “pseudohypoxi”. Konstitutiv transkription av VEGF, PDGF, TGF-alfa, EPO och GLUT1.
- Resultatet blir kraftig Angiogenes — därav de extremt kärlrika hemangioblastomen och den ibland förekommande Polycytemi.
- Knudsons tvåträffshypotes: en ärftlig allel är redan muterad, tumör uppstår när den andra slås ut somatiskt (ofta LOH).
Kliniska manifestationer
| Manifestation | Frekvens | Kommentar |
|---|---|---|
| CNS-hemangioblastom | 60–80 % | Cerebellum, hjärnstam, ryggmärg; risk för Hydrocefalus |
| Retinalt hemangioblastom | 50–60 % | Tidigaste fyndet, ofta i tonåren; risk för Näthinneavlossning |
| Klarcellig njurcancer | 25–60 % | Multifokal och bilateral, debut ~40 år |
| Feokromocytom | 10–20 % | Ofta bilateralt, noradrenerg fenotyp |
| Pankreascystor/NET | 35–70 % | Cystor benigna, NET kan metastasera |
| Endolymfatisk sacktumör | 10 % | Hörselnedsättning, tinnitus |
Typindelning
- Typ 1: låg risk för feokromocytom (oftast trunkerande mutationer/deletioner).
- Typ 2: hög risk för feokromocytom (oftast Missensmutation). 2A låg njurcancerrisk, 2B hög, 2C enbart feokromocytom.
Diagnostik
- Klinisk diagnos vid två hemangioblastom, eller ett hemangioblastom plus en visceral manifestation.
- Sekvensering av VHL-genen plus MLPA för stora deletioner — påvisar mutation hos >95 %.
- Screeningprogram: ögonbottenundersökning och blodtryck årligen från barndom, plasma-Metanefriner årligen, MRT hjärna/spinalkanal och buk vartannat år från ca 15 års ålder.
Behandling
- Njurtumörer: aktiv övervakning tills största lesionen når 3 cm (“3 cm-regeln”), därefter nefronsparande kirurgi eller Radiofrekvensablation.
- Hemangioblastom: kirurgi vid symtom eller snabb tillväxt, alternativt Stereotaktisk strålbehandling.
- Feokromocytom: alfablockad med Fenoxibensamin före kortisolsparande adrenalektomi.
- Belzutifan, en selektiv HIF-2alfa-hämmare, är godkänd vid VHL-associerad njurcancer; vanlig biverkan är Anemi och hypoxi.
Klinisk pärla
En ung patient (<45 år) med bilateral eller multifokal klarcellig njurcancer ska utredas för VHL — sporadisk njurcancer är nästan alltid unilateral och unifokal.
Tenta-fokus
Kärnan är syrgassensorn: pVHL → ubikvitinering av HIF → proteasom. Kan du rita kedjan PHD-hydroxylering → pVHL-bindning → nedbrytning, och förklara varför VEGF-överuttryck ger kärlrika tumörer, har du det mesta av frågan.
Kopplingar
- Njurcellscancer — klarcellstypen drivs av VHL-inaktivering även sporadiskt
- HIF-1alfa — transkriptionsfaktorn som normalt bryts ned av pVHL
- Feokromocytom — ingår även i MEN2 och Neurofibromatos typ 1
- Knudsons tvåträffshypotes — förklarar tidig debut och multifokalitet
- Angiogenes — VEGF-driven, förklarar tumörernas utseende