05 Binjurepatologi

Binjurepatologi

Kurs: MDBI Del: 05 Patologi och Cytologi

Binjurarna är två små endokrina organ som sitter som mössor ovanpå njurarna och styr livsviktiga funktioner via sina hormoner. Rent funktionellt består körteln av två helt skilda delar: barken (cortex), som tillverkar steroidhormoner (Aldosteron, Kortisol och könssteroider), och märgen (medulla), som tillverkar Katekolaminer (Adrenalin och Noradrenalin). Sjukdomarna delas därför principiellt in i överfunktion (för mycket hormon, oftast från en tumör), underfunktion (för lite hormon, livshotande) och hormonellt tysta processer. Den här noten går igenom de vanligaste tillstånden med koppling till patofysiologi, symtombild, klinisk-kemisk labbild och bakomliggande genetik.

Målsättning

• Redogöra för de vanligaste sjukdomarna som ger överfunktion respektive underfunktion av ett eller flera binjurehormoner.
• Redogöra för Cushings syndrom, dess etiologi och symtomatologi.
• Redogöra för kortisol- och aldosteronproducerande tumörer i binjurebarken — kopplingen till hormonell överproduktion, symtombild och klinisk-kemisk labbild — samt känna till hur dessa tumörer uppstår genetiskt.
• Redogöra för Feokromocytom, främst patienternas symtomatologi.

Normal anatomi och fysiologi

• Binjurarna (lat. glandulae adrenales) ligger retroperitonealt ovanför vardera njure och väger normalt bara ca 4 g styck.
• Blodförsörjningen är riklig via grenar från Aorta, a. phrenica inferior och a. renalis; det venösa avflödet går via v. suprarenalis — höger mynnar direkt i v. cava inferior, vänster i v. renalis.
• Körteln har två embryologiskt och funktionellt åtskilda delar: den yttre barken (mesodermalt ursprung) och den inre märgen (från neurallisten, samma ursprung som sympatiska ganglier).
• Barken är uppdelad i tre lager (zoner) som var för sig gör olika steroidhormoner — utifrån och in:

Lager (zon)	Hormon som produceras	Reglering	Effekt i korthet
Zona glomerulosa (ytterst)	Aldosteron (mineralkortikoid)	Renin-angiotensin, K⁺	Na⁺-retention, K⁺-utsöndring, höjer blodtryck
Zona fasciculata (mitten)	Kortisol (glukokortikoid)	ACTH från hypofysen	Glukoneogenes, katabolism, immunhämning
Zona reticularis (innerst)	Könssteroider (DHEA)	ACTH	Svaga androgener
Binjuremärg (medulla)	Katekolaminer (Adrenalin, Noradrenalin)	Sympatikus	”Fight or flight”, höjer puls/blodtryck

• Även mikroskopiskt går zonerna att känna igen: Zona glomerulosa består av små runda cellkluster, Zona fasciculata av raka pelare (fasciklar) av ljusa, lipidrika celler (spongiocyter), och Zona reticularis av ett nätverksliknande, mer eosinofilt cellmönster.
• De ljusa, skummiga spongiocyterna i Zona fasciculata är fyllda med kolesterolestrar — råvaran för steroidsyntesen — vilket förklarar barkens gula färg makroskopiskt.
• Märgen utgörs av kromaffina celler som ligger i strängar/bon och färgas bruna med kromsalter (den kromaffina reaktionen).

Klinisk pärla — "Salt, Sugar, Sex"

Minnesregeln för barkens tre lager utifrån och in: Salt (Aldosteron i Zona glomerulosa) → Sugar (Kortisol i Zona fasciculata) → Sex (könssteroider i Zona reticularis). Ju djupare in i barken, desto “roligare” hormon. Märgen (Katekolaminer) hör inte till barken alls.

• Kortisolproduktionen styrs av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA-axeln): Hypotalamus frisätter CRH → hypofysens framlob frisätter ACTH → ACTH stimulerar Zona fasciculata att göra Kortisol.
• Kortisol ger sedan negativ återkoppling på både Hypotalamus och hypofysen — högt kortisol bromsar CRH och ACTH. Denna feedback är nyckeln till att förstå dexametasonhämningstestet och varför ACTH är högt eller lågt vid olika Cushingorsaker.
• Aldosteronproduktionen styrs däremot inte av ACTH utan av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS). Kedjan är: lågt blodtryck/lågt Na⁺ → Renin från njurens juxtaglomerulära celler → Renin klyver Angiotensinogen (från levern) till Angiotensin I → angiotensinkonverterande enzym (ACE) i lungan bildar Angiotensin II.
• Angiotensin II höjer sedan blodtrycket på flera sätt samtidigt: kärlsammandragning i glatt kärlmuskulatur, frisättning av ADH från hypofysens baklob, stimulering av Aldosteron från Zona glomerulosa, samt ökad Na⁺- och vattenåterresorption i njuren.
• Aldosteron verkar i distala njurtubuli: återresorberar Na⁺ (och vatten) i utbyte mot att kissa ut K⁺ och H⁺ — därav sambandet mellan aldosteronöverskott och Hypokalemi + metabol alkalos.
• Märgens kromaffina celler syntetiserar Katekolaminer från aminosyran Tyrosin (tyrosin → DOPA → Dopamin → Noradrenalin → Adrenalin). Cellerna innerveras direkt av preganglionära sympatiska fibrer och fungerar som ett förlängt sympatiskt ganglion — därför frisätts Katekolaminer vid akut stress (“fight or flight”).
• Barkens tre steroider har alla samma utgångsämne: Kolesterol. Genom en kedja av enzymsteg omvandlas kolesterol via Pregnenolon och Progesteron till Aldosteron, Kortisol eller Androgener beroende på vilka enzymer respektive barklager uttrycker.
• Denna gemensamma väg förklarar varför ett enzymblock (som vid CAH) kan sänka ett hormon samtidigt som förstadierna shuntas mot ett annat, och varför en malign tumör som tappat sin normala reglering kan producera en blandad hormonbild.

Binjuresjukdomar — en översikt

• Ett praktiskt sätt att sortera binjurepatologin är att fråga: (1) rör det barken eller märgen, och (2) är det över-, underfunktion eller en hormonellt tyst förändring?

Del	Överfunktion	Underfunktion	Hormonellt tyst
Bark	Cushings syndrom (Kortisol), Conns syndrom (Aldosteron), Virilisering (Androgener)	Addisons sjukdom, Waterhouse-Friderichsens syndrom	Icke-fungerande adenom / incidentalom
Märg	Feokromocytom (Katekolaminer)	—	(sällsynt)

• Överfunktion beror nästan alltid på en neoplastisk process — ett hormonproducerande adenom eller cancer — eller sekundärt på ett ACTH-producerande hypofysadenom.
• Underfunktion är alltid livshotande och kommer antingen akut (Waterhouse-Friderichsens syndrom) eller smygande (Addisons sjukdom).

Överfunktion: Cushings syndrom

• Cushings syndrom är samlingsnamnet för tillstånd med kroniskt kortisolöverskott (endogen Hyperkortisolism), oavsett orsak.
• Endogent Cushings syndrom är ovanligt — incidensen i Sverige är ca 3–4 fall per miljon invånare och år — men den iatrogena formen är mycket vanlig (se nedan).

Definition

Cushings syndrom = kliniskt tillstånd orsakat av för mycket Kortisol, oavsett källa. Cushings sjukdom (Morbus Cushing) = den specifika undergruppen där orsaken är ett ACTH-producerande hypofysadenom. All Cushings sjukdom ger Cushings syndrom, men inte tvärtom.

Etiologi

• Orsakerna delas in efter om de drivs av ACTH eller inte — detta är helt centralt för utredning och tentamen.

Orsak	ACTH-beroende?	Plasma-ACTH	Kommentar
Iatrogen glukokortikoidbehandling	Nej (exogen steroid)	Lågt (supprimerat)	Vanligast totalt sett — t.ex. Prednisolon vid inflammatorisk sjukdom
Cushings sjukdom (hypofysadenom, Morbus Cushing)	Ja	Högt/normalt	Vanligaste endogena orsaken; ACTH-producerande hypofystumör
Ektopisk ACTH-produktion (paraneoplastisk)	Ja	Mycket högt	Oftast småcellig lungcancer; ofta snabbt förlopp
Binjurebarksadenom (kortisolproducerande)	Nej	Lågt (supprimerat)	Autonom kortisolproduktion från en sida
Binjurebarkscancer (ACC)	Nej	Lågt (supprimerat)	Ovanlig; kan ge blandad hormonbild
Bilateral makronodulär adrenokortikal hyperplasi	Nej	Lågt	Ovanlig, autonom bilateral produktion

• Notera logiken: vid ACTH-oberoende orsaker (binjuretumör eller iatrogen steroid) är det egna ACTH lågt eftersom det höga kortisolet trycker ner HPA-axeln via negativ feedback. Vid ACTH-beroende orsaker är ACTH i stället högt/opåverkat.

Symtomatologi

• Symtomen speglar kortisolets kataboliska och metabola effekter på kroppens vävnader:
• Central (bål-/stamfetma) fetma med smala armar och ben (fett omfördelas centralt).
• Månansikte (moon face) och nackfettpuckel (buffalo hump, dorsal fettkudde).
• Röd-lila striae (bredare än 1 cm) på buk och lår pga hudatrofi och kärlbristning.
• Tunn, skör hud med lätt blåmärkesbenägenhet och dålig sårläkning.
• Proximal muskelsvaghet och muskelatrofi pga proteinkatabolism.
• Osteoporos med ökad frakturrisk (kortisol hämmar benuppbyggnad).
• Hyperglykemi och steroiddiabetes (Kortisol ökar glukoneogenesen och ger Insulinresistens).
• Hypertoni (mineralkortikoid effekt + potentiering av Katekolaminer).
• Psykiska symtom: Depression, emotionell labilitet, sömnstörning.
• Ökad infektionskänslighet pga immunhämning.
• Symtomen blir mer begripliga om man kopplar dem till kortisolets verkningsmekanism:

Symtom/fynd	Bakomliggande mekanism
Central fetma, Månansikte, buffalo hump	Omfördelning av fettväv centralt
Muskelatrofi, tunn hud, striae	Proteinkatabolism i muskel/bindväv
Hyperglykemi, steroiddiabetes	Ökad Glukoneogenes + Insulinresistens
Osteoporos	Hämmad benuppbyggnad, ökad benresorption
Hypertoni	Svag mineralkortikoid effekt + kärlton
Ökad infektionskänslighet	Immunhämmande effekt av Kortisol

• Pseudo-Cushing: långvarig alkoholöverkonsumtion, svår Fetma, Depression och kronisk stress kan ge en lindrig Cushingliknande bild med lätt förhöjt Kortisol utan äkta autonom sjukdom. Därför krävs upprepade tester, och man måste aktivt utesluta iatrogen steroidtillförsel innan diagnosen Cushings syndrom ställs.

Klinisk-kemisk labbild och utredning

• Grundfrågan i två steg: finns hyperkortisolism? och i så fall är den ACTH-beroende eller inte?
• Screeningtester som visar autonomt kortisolöverskott:
• Förhöjt dygnsurinkortisol (dU-kortisol).
• Upphävd dygnsrytm — normalt är kortisol lågt vid midnatt; vid Cushing är salivkortisolet förhöjt.
• Utebliven suppression vid låg-dos dexametasonhämningstest (1 mg Dexametason till natten sänker inte morgonkortisolet).
• Steg två — mät plasma-ACTH: lågt/supprimerat talar för ACTH-oberoende (binjuretumör/iatrogen); högt/normalt talar för ACTH-beroende (hypofys eller ektopisk källa).
• Steg tre — lokalisera källan när tillståndet är ACTH-beroende: MR hypofys söker efter ett hypofysadenom, och vid oklarhet kan sinus petrosus-kateterisering skilja en central (hypofysär) från en ektopisk ACTH-källa. Vid ACTH-oberoende sjukdom görs i stället MR av binjurarna för att hitta adenomet eller cancern.

Klinisk pärla — dexametasonhämningstestet

Dexametason är en syntetisk glukokortikoid som ger negativ feedback på hypofysen. Hos en frisk person “luras” hypofysen att stänga av ACTH och kortisolet faller. Vid Cushings syndrom uteblir suppressionen — en autonom källa struntar i återkopplingen. Vid hög-dos dexametason supprimeras däremot ofta hypofysadenomet (Morbus Cushing) medan ektopisk ACTH-produktion inte gör det, vilket hjälper till att skilja källorna åt.

Tenta-fokus — ACTH-nivån avslöjar orsaken

Kom ihåg mönstret: Högt kortisol + lågt ACTH = problemet sitter i binjuren (adenom/cancer) eller är iatrogent. Högt kortisol + högt ACTH = problemet sitter i hypofysen (Cushings sjukdom) eller är en ektopisk tumör (småcellig lungcancer). Iatrogen steroidbehandling är den absolut vanligaste orsaken till Cushingbild i praktiken.

Överfunktion: Primär hyperaldosteronism (Conns syndrom)

• Primär hyperaldosteronism innebär autonom överproduktion av Aldosteron från binjurebarken, oberoende av RAAS.
• De två vanligaste orsakerna är ett aldosteronproducerande adenom (klassiskt Conns syndrom) och bilateral binjurebarkshyperplasi (idiopatisk hyperaldosteronism).
• Primär hyperaldosteronism är en viktig och underdiagnostiserad orsak till sekundär Hypertoni och bör misstänkas vid svårbehandlad hypertoni, särskilt i kombination med Hypokalemi.

Patofysiologi och symtombild

• Överskott av Aldosteron driver njurens distala tubuli att återresorbera Na⁺ (och vatten) i utbyte mot att kissa ut K⁺ och H⁺.
• Detta ger den klassiska triaden: Hypertoni + Hypokalemi + metabol alkalos.
• Symtomen är ofta diskreta men kan omfatta Muskelsvaghet, kramper och hjärtarytmier (drivet av kaliumbristen), samt Huvudvärk pga det höga blodtrycket. Ödem ses typiskt inte (s.k. aldosterone escape).

Klinisk-kemisk labbild

• Hypokalemi (lågt kalium) — men kan vara normalt tidigt i förloppet.
• Metabol alkalos.
• Högt Aldosteron och lågt Renin (skiljer primär från sekundär hyperaldosteronism, där reninet är högt).
• Förhöjd renin-kvot (ARR) är det centrala screeningtestet.

Tenta-fokus — Conn i tre fynd

Misstänk Primär hyperaldosteronism vid triaden Hypertoni + Hypokalemi + hög renin-kvot (högt Aldosteron, lågt Renin). Det skiljer den från sekundär hyperaldosteronism (t.ex. Njurartärstenos), där Renin i stället är högt.

Överfunktion: Androgenproducerande tumörer (virilisering)

• En del binjurebarkstumörer — särskilt binjurebarkscancer (ACC) — kan producera överskott av Androgener från Zona reticularis.
• Följden blir Virilisering: hos kvinnor ses Hirsutism, djup röst, Amenorré och klitorisförstoring; hos barn kan det ge för tidig eller avvikande pubertetsutveckling.
• Uttalad Virilisering hos en vuxen kvinna ska väcka misstanke om en malign binjuretumör tills motsatsen bevisats, eftersom rena androgenöverskott oftare hör till ACC än till benigna adenom.

Kongenital binjurebarkshyperplasi (att känna till)

• Kongenital binjurebarkshyperplasi (CAH) är en ärftlig, icke-tumörös orsak till avvikande binjurehormonproduktion och illustrerar hur flera hormon kan rubbas samtidigt.
• Vanligaste formen beror på brist på enzymet 21-hydroxylas. Blockeringen gör att Kortisol (och ofta Aldosteron) inte kan bildas, samtidigt som förstadierna shuntas mot androgensyntes.
• Följden blir en kombination av aldosteronbrist och androgenöverskott — hos flickor med Virilisering redan vid födseln. Det låga kortisolet ger via utebliven feedback högt ACTH, vilket driver den bilaterala barkhyperplasin.

De tre överfunktionssyndromen jämförda

• Det är lätt att blanda ihop Cushings syndrom, Conns syndrom och Feokromocytom. Följande tabell ställer dem sida vid sida — vilket hormon, vilken symtombild och vilken labbild:

	Cushings syndrom	Conns syndrom (Primär hyperaldosteronism)	Feokromocytom
Ursprung	Binjurebark (Zona fasciculata)	Binjurebark (Zona glomerulosa)	Binjuremärg
Hormon	Kortisol	Aldosteron	Katekolaminer (Adrenalin)
Blodtryck	Hypertoni (konstant)	Hypertoni (konstant)	Hypertoni (anfallsvis)
Nyckelsymtom	Central Fetma, Månansikte, Striae	Muskelsvaghet, Hjärtarytmi	Huvudvärk, Svettning, Hjärtklappning
Typiskt labfynd	Högt Kortisol, upphävd dygnsrytm	Hypokalemi, hög ARR	Höga Metanefriner
Nyckeltest	Dexametasonhämningstest	renin-kvot	Metanefriner i plasma/urin

Binjuren som orsak till sekundär hypertoni

• De flesta med Hypertoni har essentiell (primär) hypertoni utan påvisbar orsak, men binjuren rymmer tre viktiga botbara orsaker till sekundär hypertoni.
• Misstänk en binjureorsak särskilt vid: tidig debut, svårbehandlad Hypertoni trots flera läkemedel, Hypokalemi, eller anfallsvisa blodtryckstoppar.
• De tre är: Conns syndrom (mät renin-kvot), Feokromocytom (mät Metanefriner) och Cushings syndrom (mät Kortisol via dexametasonhämningstest).
• Poängen är klinisk: en binjuretumör som orsak till Hypertoni kan ofta botas kirurgiskt, till skillnad från essentiell hypertoni som behandlas livslångt med läkemedel.

Neoplastiska binjurebarkstillstånd och genetik

• Tumörer i barken kan vara hormonellt aktiva eller tysta, och benigna eller maligna. De två huvudentiteterna är adenom och adrenokortikal cancer.

Binjurebarksadenom

• Ett Binjurebarksadenom är en singulär, väl avgränsad (avkapslad) benign tumör i barken.
• Makroskopiskt är kortisolproducerande adenom ofta gul-orange pga sitt höga lipidinnehåll (kolesterol är utgångsmaterial för steroider).
• Adenomet kan vara hormonellt tyst eller ge överproduktion av Aldosteron (Conns syndrom) eller Kortisol (Cushings syndrom).

Binjurebarkscancer (ACC)

• Adrenokortikal cancer (ACC) är en ovanlig men mycket aggressiv malign tumör med usel prognos.
• Kan ge överproduktion av Aldosteron eller Kortisol, och till skillnad från de flesta adenom ibland även Androgener (blandad hormonbild talar för malignitet).
• Histologiska malignitetstecken: rikligt med mitoser, nekroser och kärlinväxt (angioinvasion).
• Att skilja ett benignt adenom från en ACC enbart mikroskopiskt kan vara svårt. Patologen väger därför samman flera kriterier (klassiskt s.k. Weiss-kriterierna) — ju fler uppfyllda, desto större malignitetsrisk:
• Hög mitosaktivitet och förekomst av atypiska mitoser.
• Nekros i tumören.
• Kärl- och kapselinväxt (invasion).
• Hög kärnatypi och låg andel ljusa (lipidrika) celler.
• ACC svarar dåligt på vanlig Cytostatika; en central del av behandlingen är mitotane (ett DDT-derivat som är selektivt toxiskt för barkceller). Kompletterande kirurgi eftersträvas men prognosen är ändå dålig då tumören ofta upptäcks sent.
• Kan vara kopplad till ärftliga syndrom, särskilt hos unga patienter (t.ex. Li-Fraumenis syndrom med TP53-mutation och Beckwith-Wiedemanns syndrom).

Egenskap	Adenom (benign)	ACC (malign)
Storlek	Oftast liten (< 3–4 cm)	Ofta stor (> 4–6 cm)
Avgränsning	Väl avkapslad, singulär	Oregelbunden, infiltrerande
Mitoser/nekros	Sparsamt/frånvarande	Rikligt
Kärlinväxt	Nej	Ja (angioinvasion)
Hormonbild	Ren (Kortisol eller Aldosteron)	Kan vara blandad, inkl. Androgener
Prognos	God	Usel

Genetik — hur tumörerna uppstår

• Många hormonproducerande adenom drivs av somatiska (förvärvade) mutationer i enskilda gener som styr proliferation och hormonsyntes.

• Kortisolproducerande adenom: ca 35 % bär en identisk missense-mutation i PRKACA (den katalytiska subenheten av proteinkinas A, PKA), p.Leu206Arg. Mutationen gör PKA konstitutivt aktivt, vilket driver både cellproliferation och kortisolproduktion.

• Aldosteronproducerande adenom: ca 36 % bär en mutation i KCNJ5, en gen för en kaliumkanal. Den muterade kanalen släpper felaktigt in Na⁺ och depolariserar cellen. Depolariseringen öppnar spänningskänsliga Ca²⁺-kanaler → ökat intracellulärt Ca²⁺ → uppreglering av aldosteronsyntas och ökad proliferation → mer Aldosteron.

• Gemensam princip för PRKACA (kortisol) och KCNJ5 (aldosteron): en enda somatisk “driver-mutation” i en signalväg räcker för att slå på både okontrollerad tillväxt och autonom hormonproduktion — cellen både växer och producerar hormon utan normal reglering.

Underfunktion: Binjurebarksinsufficiens

• Binjurebarksinsufficiens innebär otillräcklig produktion av Kortisol (och ofta Aldosteron) och är ett livshotande tillstånd.
• Den delas in i primär (defekten sitter i binjuren själv) och sekundär (defekten sitter högre upp, i hypofysen = ACTH-brist).

Egenskap	Primär (t.ex. Addisons sjukdom)	Sekundär (ACTH-brist)
Nivå för defekten	Binjurebarken	Hypofys/Hypotalamus
Kortisol	Lågt	Lågt
ACTH	Högt	Lågt
Aldosteron	Lågt (även zona glomerulosa drabbad)	Oftast bevarat (styrs av RAAS, ej ACTH)
Hyperpigmentering	Ja (högt ACTH/MSH)	Nej
Hyperkalemi	Ja	Nej/lindrig

Addisons sjukdom

• Addisons sjukdom är primär kronisk Binjurebarksinsufficiens med ett smygande förlopp.
• Etiologi:
• I Sverige/västvärlden är den vanligaste orsaken autoimmun adrenalit — immunmedierad destruktion av barklagren.
• Globalt är Tuberkulos i binjurarna (med granulomatös inflammation) en mycket vanlig orsak.
• Ovanligare orsaker: Amyloidos, HIV, och bilateral total destruktion pga metastaser.
• Addisons sjukdom förekommer ofta som del av ett autoimmunt polyendokrint syndrom, tillsammans med t.ex. diabetes mellitus typ 1, hypotyreos och perniciös anemi.
• Symtom (smygande): orkeslöshet, viktnedgång, hypotoni (nytillkommen), Yrsel, salthunger, kräkningar och Buksmärta.
• Hyperpigmentering är typiskt och beror på att det höga ACTH (och den besläktade melanocytstimulerande peptiden, MSH) stimulerar melanocyterna — ses i hudveck, ärr och slemhinnor.
• Labbild: lågt Kortisol, högt ACTH, Hyponatremi och Hyperkalemi (aldosteronbristen), ibland lätt Hypoglykemi.
• Behandling: livslång substitution med glukokortikoid (och vid behov mineralkortikoid), samt akut kortison och vätska vid kris.

Waterhouse-Friderichsens syndrom

• Waterhouse-Friderichsens syndrom är en akut och katastrofal underfunktion där samtliga lager av barken slås ut på kort tid.
• Mekanism: massiv bakteriemi/sepsis — klassiskt meningokocksepsis (Neisseria meningitidis) — ger disseminerad intravasal koagulation (DIC) med mikroembolisering och bilateral hemorragisk binjurebarksinfarkt.
• Följden är akut total kortisol- och aldosteronbrist, cirkulatorisk kollaps och kan vara orsak till plötslig död (*mors subita*).

Binjurekris (Addisonkris) — akut och livshotande

En Binjurekris är akut kortisolbrist och ett endokrinologiskt nödläge. Utlöses av stress (infektion, kirurgi, trauma) hos en patient med Binjurebarksinsufficiens, eller uppträder fulminant vid Waterhouse-Friderichsens syndrom. Bild: uttalad Hypotoni/chock, Hyponatremi, Hyperkalemi, Hypoglykemi och Buksmärta. Behandling omedelbart: hydrokortison i.v. + rikligt med NaCl-vätska — vänta aldrig på provsvar.

• De två formerna av barkinsufficiens skiljer sig framför allt i tempo:

	Waterhouse-Friderichsens syndrom	Addisons sjukdom
Förlopp	Akut (timmar)	Kroniskt/smygande (månader–år)
Mekanism	Bilateral hemorragisk infarkt vid sepsis	Gradvis autoimmun destruktion av barken
Typisk patient	Barn/ung vuxen med meningokocksepsis	Vuxen med annan autoimmun sjukdom
Hyperpigmentering	Hinner ej utvecklas	Ja (kroniskt högt ACTH)
Utfall obehandlat	Plötslig död	Successiv försämring, kris vid stress

• Historisk kuriosa som ofta dyker upp: USA:s president John F. Kennedy hade Addisons sjukdom — ett exempel på att kronisk barkinsufficiens är förenlig med ett aktivt liv om substitutionsbehandlingen fungerar.

Binjuremärgens tumörer: Feokromocytom

• Feokromocytom är en tumör som utgår från de kromaffina cellerna i binjuremärgen och producerar Katekolaminer.
• Tumören bildar främst Adrenalin, ibland Noradrenalin — och det är detta katekolaminöverskott som ger hela sjukdomsbilden.
• Den är potentiellt malign men ger sällan metastaser (ca 10 % av fallen).

Symtomatologi

• Huvudsymtomet är anfallsvis (paroxysmal) svår Hypertoni — ofta “MYCKET högt” blodtryck som kan vara svårbehandlat.
• Den klassiska triaden vid en attack är Huvudvärk + svettning + hjärtklappning (palpitationer).
• Övriga symtom: Blekhet, ångest/panikkänsla, skakningar, kallsvettningar och bröstsmärta.
• Besvären kommer typiskt i attacker och är ofta svårtolkade — kan misstas för ångest, panikattacker eller hjärtsjukdom.
• Tumören måste opereras bort; obehandlad kan de kraftiga blodtryckstopparna leda till aneurysm, stroke och hjärtsvikt.

Klinisk pärla — feokromocytomets "Rule of 10"

En klassisk minnesregel: ca 10 % är bilaterala, 10 % ligger utanför binjuren (= Paragangliom), 10 % är maligna/metastaserande, 10 % drabbar barn och 10 % upptäcks som bifynd utan hypertoni. Regeln är förenklad — moderna data visar t.ex. att en betydligt större andel är ärftliga (se nedan) — men den fångar tumörens variabilitet.

Diagnostik och behandling

• Biokemisk diagnos ställs genom att mäta Metanefriner (nedbrytningsprodukter av Katekolaminer) — fria Metanefriner i plasma eller dygnsurin.
• Metanefriner är känsligare än att mäta Katekolaminer direkt, eftersom de produceras kontinuerligt i tumören även mellan attackerna.
• Vid positiv biokemi lokaliseras tumören med DT/MR och ev. MIBG-scintigrafi.
• Behandlingen är kirurgiskt avlägsnande (adrenalektomi), men patienten måste först blockeras farmakologiskt för att attackerna under operationen inte ska bli livshotande.
• Inför operation ges alltid alfablockerare först (t.ex. Fenoxibensamin); betablockad får läggas till först därefter. Ger man betablockad ensamt först blockeras den kärlvidgande β₂-effekten medan den kärlsammandragande α-effekten lämnas oemotsagd → risk för hypertensiv kris. Detta är en klassisk tentafälla.

Ärftlighet och genetik

• Enligt föreläsningen har 30–40 % av patienterna med Feokromocytom ett underliggande ärftligt syndrom — en anmärkningsvärt hög andel som motiverar genetisk utredning.

• Associerade ärftliga syndrom och gener:

• Multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN2) — RET-mutation.

• von Hippel-Lindaus sjukdom (VHL) — VHL-genen.

• Neurofibromatos typ 1 (NF1) — NF1-genen.

• Ärftligt paragangliom-syndrom — mutationer i succinatdehydrogenas-generna (SDHx).

• Sammanfattat: ett Feokromocytom är sällan “ensamt”. Eftersom 30–40 % är ärftliga ska fyndet väcka misstanke om MEN2 (RET), VHL, NF1 eller SDHx-associerat Paragangliom — och diagnosen ställs biokemiskt med Metanefriner i plasma/urin (metanefriner, inte katekolaminer).

Paragangliom och neuroblastom

• Paragangliom är den extraadrenala motsvarigheten till Feokromocytom — samma tumörtyp men utgången från sympatiska eller parasympatiska paraganglier utanför binjuren (t.ex. längs Aorta eller i carotiskörteln). De har starkast koppling till SDHx-mutationer.
• Neuroblastom är en malign tumör hos små barn som utgår från omogna neuroblaster i binjuremärgen eller sympatiska ganglier. Det är en av de vanligaste solida tumörerna hos barn utanför CNS, associeras med MYCN-amplifiering och är en viktig differentialdiagnos vid binjuretumör i barnaåldern.

Typiska fall (kliniska vinjetter)

• Att koppla ihop symtom, labbild och diagnos i “typfall” är ofta hur binjuresjukdomarna testas. Fyra klassiska vinjetter:
• Cushings syndrom: medelålders person med central Fetma, Månansikte, lila Striae, Muskelsvaghet, nydebuterad diabetes och Hypertoni. Fråga alltid efter kortisonbehandling (vanligaste orsaken) innan endogen utredning.
• Conns syndrom: yngre-medelålders person med svårbehandlad Hypertoni och Hypokalemi som ger Muskelsvaghet och kramper; hög renin-kvot bekräftar.
• Feokromocytom: attacker med kraftig Huvudvärk, Svettning, Hjärtklappning och blodtryckstopp, ibland utlöst av ansträngning eller tryck mot buken; höga Metanefriner. Tänk på ärftligt syndrom.
• Addisons sjukdom: smygande trötthet, Viktnedgång, Hypotoni, Salthunger och Hyperpigmentering; lab visar Hyponatremi, Hyperkalemi, lågt Kortisol och högt ACTH.

Morfologi — makroskopiska och mikroskopiska fynd

• Eftersom detta är ett patologiavsnitt är det värt att koppla varje diagnos till hur den faktiskt ser ut makroskopiskt (i preparatet) och mikroskopiskt (i histologin).

• Binjurebarksadenom: en liten (ofta 2–5 cm), rund, avkapslad tumör. Kortisolproducerande adenom är typiskt gul-orange i snittytan pga rikligt kolesterolinnehåll (byggmaterial för steroider). Mikroskopiskt ses uniforma celler med skummigt (lipidrikt) cytoplasma, utan malignitetstecken.

• Binjurebarkscancer (ACC): en stor, ofta > 6 cm, tumör med oregelbunden snittyta som uppvisar nekroser och blödningar. Mikroskopiskt ses cellatypier, rikliga mitoser, nekros och kärlinväxt — de tecken som skiljer den från ett benignt adenom.

• Feokromocytom: en välavgränsad tumör i märgen, gråbrun snittyta som kan mörkna (bruntonas) vid kontakt med dikromat — därav namnet (phaios = mörk/grå). Mikroskopiskt ligger tumörcellerna i karakteristiska cellbon, s.k. Zellballen, omgivna av ett rikt kapillärnätverk.

• Waterhouse-Friderichsens syndrom: binjurarna är bilateralt hemorragiskt infarcerade — histologiskt ses utbredd Blödning och nekros som förstör barkens arkitektur.

• Addisons sjukdom (autoimmun adrenalit): barken är atrofisk och histologiskt ses ett lymfocytärt inflammatoriskt infiltrat som destruerar barklagren, medan märgen är bevarad.

• En hormonellt aktiv (funktionell) tumör producerar hormon och ger klinisk sjukdom (Cushings syndrom, Conns syndrom, Feokromocytom), medan en hormonellt tyst (icke-funktionell) tumör i stället upptäcks pga sin storlek, sin masseffekt eller som bifynd — samma morfologiska tumörtyp kan alltså vara antingen aktiv eller tyst.

Diagnostiska metoder — en sammanfattning

• Utredningen av en binjuresjukdom vilar på tre ben: biokemi (vilket hormon?), bilddiagnostik (var sitter den?) och histopatologi med immunhistokemi (vad är det för tumör?).
• Biokemi (hormonanalyser):
• Kortisol med dexametasonhämningstest, salivkortisol och dU-kortisol samt plasma-ACTH vid misstänkt Cushings syndrom.
• renin-kvot vid misstänkt Primär hyperaldosteronism.
• Fria Metanefriner i plasma/urin vid misstänkt Feokromocytom.
• Lågt Kortisol + högt ACTH samt elektrolytstatus (Hyponatremi/Hyperkalemi) vid misstänkt Binjurebarksinsufficiens.
• Bilddiagnostik: DT och MR av binjurarna för att lokalisera och karakterisera en tumör; MIBG-scintigrafi eller PET för Feokromocytom/Paragangliom.
• Histopatologi och Immunhistokemi: avgör tumörens ursprung och om den är benign eller malign.
• Barktumörer uttrycker markörer som SF-1, inhibin-α, Melan-A och Kalretinin.
• Märgtumörer (Feokromocytom) uttrycker neuroendokrina markörer som Kromogranin A och Synaptofysin; kringliggande sustentakulära celler färgar för S100.
• Ki-67-index används som mått på proliferationstakt och vägs in i malignitetsbedömningen.

Behandlingsprinciper i korthet

• Behandlingen styrs av orsaken, men några principer återkommer:

Tillstånd	Huvudsaklig behandling
Cushings sjukdom (hypofysadenom)	Transsfenoidal kirurgi av hypofysen
Iatrogen Cushings syndrom	Nedtrappning/utsättning av steroiden om möjligt
Binjurebarksadenom (kortisol/aldosteron)	Adrenalektomi (oftast en sida)
Primär hyperaldosteronism, bilateral	Aldosteronantagonist (Spironolakton)
Binjurebarkscancer (ACC)	Kirurgi + mitotane
Feokromocytom	Adrenalektomi efter alfablockad
Addisons sjukdom	Livslång substitution med glukokortikoid (+ mineralkortikoid)
Binjurekris / Waterhouse-Friderichsens syndrom	Akut hydrokortison + vätska (livräddande)

• En röd tråd: hormonproducerande binjuretumörer botas i regel kirurgiskt, medan underfunktion behandlas med livslång hormonsubstitution — och akuta kriser kräver omedelbart kortison.

Binjureincidentalom

• Ett Binjureincidentalom är en binjuretumör som upptäcks som bifynd vid radiologisk undersökning (t.ex. DT buk) gjord av annan anledning. De är vanliga och blir vanligare med stigande ålder.
• Två frågor styr handläggningen:
• Är den hormonellt aktiv? Utred med hormonprover för Kortisol (dexametasonhämningstest), renin-kvot och Metanefriner (för att inte missa ett Feokromocytom).
• Är den benign eller malign? Storlek och radiologiska egenskaper avgör; en stor eller misstänkt lesion väcker oro för binjurebarkscancer eller metastas.
• De allra flesta incidentalom är små, hormonellt tysta, benigna adenom som inte behöver åtgärdas — men den systematiska utredningen finns för att fånga de få som är farliga.

Tenta-fokus — sammanfattande logik

Man kan ha över- eller underfunktion i binjurebarken. Underfunktion är alltid livshotande och kommer antingen snabbt (Waterhouse-Friderichsens syndrom) eller långsamt (Addisons sjukdom). Överfunktion är kopplad till neoplastiska processer (adenom/cancer) eller sekundärt till ett ACTH-producerande hypofysadenom. Cushing- och Conn-tumörer producerar Kortisol respektive Aldosteron, och Feokromocytom i märgen producerar Katekolaminer.