Li-Fraumenis syndrom
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Vad är det?
- Autosomalt dominant ärftligt cancersyndrom orsakat av germline-mutation i TP53 (17p13).
- Extremt hög penetrans: ~50 % cancerrisk vid 40 års ålder och nära 90–100 % livstidsrisk hos kvinnor (bröstcancer driver skillnaden).
- Cirka 7–20 % är de novo-mutationer.
Tumörspektrum
- Kärnfyran: mjukdelssarkom, osteosarkom, premenopausal bröstcancer, binjurebarkscancer och hjärntumörer.
- Dessutom leukemi, lungcancer, kolorektalcancer, koroidplexuskarcinom.
- Debut i barndom eller ung vuxen ålder är regel, inte undantag.
Mekanism / Varför är det viktigt
- TP53 är genomets väktare: aktiveras vid DNA-skada, hypoxi och onkogen stress; inducerar cellcykelarrest (p21), DNA-reparation, senescens eller apoptos.
- Klassisk tumörsuppressor med tvåträffsmekanism — men många TP53-mutationer är missense i DNA-bindande domänen och verkar dessutom dominant-negativt genom att förgifta tetrameren, och vissa har gain-of-function-egenskaper som aktivt främjar invasion.
- Det förklarar varför penetransen är så hög: en enda ärvd allel räcker för att kraftigt försämra p53-funktionen redan innan andra träffen.
Tenta-fokus
Li-Fraumeni är det renaste argumentet för att strålning ska undvikas i övervakning och behandling. Cellerna kan inte hantera DNA-dubbelsträngsbrott på ett kontrollerat sätt, så strålning ger sekundära maligniteter i det bestrålade fältet. Praktiska konsekvenser: helkropps-MR i stället för DT i screeningprogrammet, mastektomi hellre än bröstbevarande kirurgi med strålning, och undvikande av mammografi till förmån för MR. Att kunna motivera detta från p53:s funktion är själva poängen.
Diagnostik och övervakning
- Chompret-kriterierna för när TP53-testning ska ske; testning bör föregås av genetisk vägledning, särskilt hos barn.
- Torontoprotokollet: årlig helkropps-MR, MR hjärna, bröst-MR från 20 års ålder, ultraljud buk var 3–4:e månad hos barn, kliniska kontroller. Har visat förbättrad överlevnad i prospektiva kohorter — ett av få ärftliga cancersyndrom där screeningnyttan är formellt visad.
Klinisk pärla
Binjurebarkscancer hos barn ska alltid utlösa TP53-testning, oavsett familjehistoria — associationen är så stark att tumörtypen i sig är en indikation. Samma sak gäller koroidplexuskarcinom. I södra Brasilien finns dessutom en grundareffekt (R337H) med prevalens kring 1/300, vilket gjort nyföddhetsscreening motiverad där. Att en enskild tumörtyp kan vara diagnostisk för ett syndrom är ovanligt och därför tacksamt att kunna.
Tenta-fokus
Jämför med Lynchs syndrom (Mismatch repair-defekt): båda är autosomalt dominanta cancersyndrom, men mekanismerna är helt olika. Lynch = defekt DNA-reparation → mutatorfenotyp → hög Tumörmutationsbörda → utmärkt svar på Immunterapi. Li-Fraumeni = defekt stressrespons → cellen delar sig trots skada → ingen ökad mutationsbörda och inget särskilt immunterapisvar. Två vägar till samma slutresultat, med rakt motsatta terapeutiska konsekvenser.
Kopplingar
Relaterat: TP53, Tumörsuppressorgen, Knudsons tvåträffshypotes, Lynchs syndrom, Mismatch repair, Cancerpatogenes, Tumörmutationsbörda, Magnetresonanstomografi