Knudsons two-hit-hypotes
Kurs: MDBI
| Typ | Grundläggande onkogenetisk princip |
| Gäller | Tumörsuppressorgener (recessiva på cellnivå) |
| Kärna | Båda allelerna måste slås ut för att funktionen ska förloras |
| Modell | Retinoblastom (RB1) |
Vad är det?
- Knudsons two-hit-hypotes förklarar varför tumörsuppressorgener beter sig recessivt på cellnivå: det krävs två “träffar” (mutationer/inaktiveringar) — en i vardera allel — för att genens skyddande funktion ska försvinna.
- Formulerades av Alfred Knudson utifrån epidemiologin för Retinoblastom (ärftlig vs sporadisk form).
- Kontrast mot onkogener, där en aktiverande mutation (“gain of function”) räcker (dominant på cellnivå).
Patofysiologi / mekanism
- Ärftlig form: patienten föds med första träffen (kimbanemutation) i alla celler → endast en ytterligare somatisk träff behövs → tidig, ofta bilateral/multifokal tumör.
- Sporadisk form: båda träffarna måste ske i samma somatiska cell → osannolikt → senare debut, oftast unilateral och solitär.
- Andra träffen sker ofta via Förlust av heterozygositet (LOH), t.ex. genom Deletion, Mitotisk rekombination eller Kromosomförlust.
Klinisk koppling
- RB1 → Retinoblastom och Osteosarkom.
- TP53 → Li-Fraumenis syndrom (ärftligt, brett tumörspektrum).
- APC → Familjär adenomatös polypos och Kolorektalcancer.
- BRCA1/BRCA2, VHL, NF1 — ärftliga cancersyndrom följer samma tvåträffslogik.
Tenta-fokus
Tumörsuppressorgen = TVÅ träffar krävs (recessivt på cellnivå); onkogen = EN träff räcker (dominant). Ärftlig form ärver första träffen → tidigare debut och bilaterala/multipla tumörer. Retinoblastom (RB1) är standardexemplet.
Klinisk pärla
Bilateralt retinoblastom hos ett litet barn = nästan alltid ärftlig form (första träffen medfödd). Ett enda snabbt “andra hit” räcker då i vilken näthinnecell som helst.
Kopplingar
- Tumörsuppressorgen — genklassen hypotesen beskriver
- Retinoblastom — sjukdomen som gav upphov till modellen
- Onkogen — kontrasten (en träff räcker)
- Förlust av heterozygositet — vanlig mekanism för andra träffen
- TP53 — central tumörsuppressor som följer samma princip