TP53
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Vad är det?
- Tumörsuppressorgen på kromosom 17p13.1 som kodar för transkriptionsfaktorn p53 – kallas “genomets väktare”.
- Muterad i över 50 % av alla maligna tumörer och är därmed den vanligast muterade genen i human cancer.
- Nedärvd heterozygot mutation ger Li-Fraumenis syndrom med kraftigt förhöjd cancerrisk redan i barndomen.
Varför är det viktigt / Mekanism
p53 är normalt kortlivat: MDM2 är ett E3-ubiquitinligas som märker p53 för nedbrytning i proteasomen, vilket håller halveringstiden vid ca 20 minuter. Vid cellulär stress hämmas denna nedbrytning och p53 ackumuleras snabbt.
| Stressignal | Sensor | Effekt på p53 |
|---|---|---|
| Dubbelsträngsbrott i DNA | ATM / CHK2 | Fosforylering av p53 blockerar MDM2-bindning |
| Enkelsträngsbrott, stannad replikationsgaffel | ATR / CHK1 | Samma – p53 stabiliseras |
| Onkogen signalering (MYC, RAS) | p14ARF | Binder och hämmar MDM2 |
| Hypoxi | HIF-1alfa | Stabiliserar p53, driver mot apoptos |
Stabiliserat p53 verkar som transkriptionsfaktor och slår på tre principiellt olika program:
| Program | Nyckelgen | Konsekvens |
|---|---|---|
| Cellcykelstopp | p21 (CDKN1A) | Hämmar CDK–Cyklin-komplex, stopp i G1/S |
| DNA-reparation | GADD45, p53R2 | Tid att laga skadan innan replikation |
| Apoptos | BAX, PUMA, NOXA | Mitokondriell permeabilisering, Cytokrom c-frisättning |
| Senescens | p21 ihållande | Permanent celldelningsstopp |
Om skadan kan repareras återupptas cellcykeln; om den är för omfattande drivs cellen mot apoptos eller senescens. Förlust av p53 innebär att en cell med skadat genom får dela sig vidare, vilket ger Genomisk instabilitet – en av Hallmarks of cancer.
Klinisk relevans & Diagnostik
| Mutationstyp | Karaktär | Klinisk konsekvens |
|---|---|---|
| Missense i DNA-bindande domän (vanligast) | Muterat protein bryts ej ned, ackumuleras | Stark kärnfärgning vid Immunhistokemi |
| Nonsense / frameshift | Inget protein | Helt negativ immunfärgning |
| Deletion av 17p | Ofta tillsammans med andra förluster | Dålig prognos vid Kronisk lymfatisk leukemi |
- Vissa muterade p53-varianter har gain of function – de binder nya målgener och driver aktivt invasion och kemoterapiresistens, inte bara förlust av skydd.
- Humant papillomvirus E6-protein bryter ned p53 – därför är TP53 oftast icke-muterat i HPV-positiva tumörer, som svarar bättre på behandling.
- p53-status styr behandlingsval: TP53-muterad KLL svarar dåligt på kemoimmunterapi och behandlas i stället med BTK- eller BCL2-hämmare.
Tenta-fokus
Både total avsaknad av p53-färgning och kraftig överuttrycksfärgning talar för mutation. Det är den normala, låggradiga och fläckvisa färgningen som talar för vildtyp – ett vanligt tankefel.
Klinisk pärla
p53 muteras tidigt i vissa cancerformer (Serös ovarialcancer, där TP53 är muterad i praktiskt taget 100 %) men sent i andra (Kolorektal cancer, där mutationen markerar övergången adenom till karcinom).
Klinisk pärla
Li-Fraumeni innebär att man undviker onödig Joniserande strålning – både diagnostisk Datortomografi och adjuvant strålbehandling ökar risken för sekundära tumörer eftersom cellerna saknar skyddet mot strålinducerade brott.
Kopplingar
Relaterat: Tumörsuppressorgen, Onkogen, Apoptos, Cellcykeln, p21, MDM2, Li-Fraumenis syndrom, Genomisk instabilitet, Basvetenskap 5 Moment 2