Humant papillomvirus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · DNA-virus · cirkulärt dsDNA · naket (icke-höljeförsett) · onkogent

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus
Familj	Papillomaviridae
Genom	Cirkulärt dubbelsträngat DNA, ca 8 kb — ett av de minsta humanpatogena DNA-genomen
Baltimore-grupp	I (dsDNA)
Hölje	Nej — naket (mycket miljötåligt, alkoholresistent)
Morfologi	Ikosaedral kapsid av L1 och L2, ca 55 nm
Reservoar	Endast människa
Smittväg	Direkt hud- och slemhinnekontakt, sexuell kontakt, perinatal
Inkubationstid	Veckor till år; cancer efter 10–30 år
R₀	Ej klassiskt definierat; livstidsrisk för genital HPV ca 80 %
Typer	>200 typer; högrisk: 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58; lågrisk: 6, 11
Målorgan	Basalceller i skivepitel — cervix, anus, vulva, penis, orofarynx, hud
Anmälningspliktig	Nej

Vad är agenset?

• Humant papillomvirus (HPV) är ett litet, naket DNA-virus med cirkulärt dubbelsträngat genom på bara ca 8 kb.
• Genomet har tre regioner: tidiga gener (E1, E2, E4, E5, E6, E7), sena gener (L1, L2) och en icke-kodande kontrollregion (LCR/URR).
• Att viruset är naket är kliniskt viktigt: det överlever länge i miljön, tål uttorkning och är resistent mot alkoholbaserad handdesinfektion — därför krävs andra desinfektionsmedel och därför kan fotvårtor spridas i simhallar.
• Över 200 typer klassificeras efter L1-genens sekvens. De delas i:
  • Kutana typer (t.ex. 1, 2, 4) — vanliga vårtor och fotvårtor.
  • Mukosala lågrisktyper (6, 11) — kondylom och recidiverande respiratorisk papillomatos. Orsakar inte cancer.
  • Mukosala högrisktyper (16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 m.fl.) — cervixcancer och andra karcinom. HPV 16 och 18 står ensamma för ca 70 % av all cervixcancer.
• WHO/IARC grupp 1-karcinogen. HPV är den nödvändiga orsaken till praktiskt taget all cervixcancer — ett av få exempel där en cancerform har en nästan obligat infektiös orsak.

Epidemiologi

• HPV är världens vanligaste sexuellt överförda infektion. Livstidsrisken för genital HPV är ca 80 %.
• 90 % av infektionerna läker ut spontant inom 1–2 år — det är persistensen, inte infektionen, som är det farliga.
• Cervixcancer: ca 570 000 fall och 310 000 dödsfall per år globalt; den fjärde vanligaste cancerformen hos kvinnor och den vanligaste cancerdödsorsaken hos kvinnor i många låginkomstländer.
• I Sverige: ca 550 fall av cervixcancer per år, och incidensen sjunker tack vare screening och vaccination.
• HPV-associerad orofarynxcancer ökar kraftigt i höginkomstländer, framför allt hos män, och har i flera länder passerat cervixcancer i antal. Den är starkt kopplad till HPV 16 och till oralsexvanor.
• HPV orsakar också ca 90 % av analcancer, 70 % av vaginalcancer, 40 % av vulvacancer och 50 % av peniscancer.
• Sveriges vaccinationsprogram: HPV-vaccin till flickor sedan 2010 och till pojkar sedan 2020 — kohortvaccination i årskurs 5. Sverige har som mål att eliminera cervixcancer.

Smittvägar och smittsamhet

• Direkt hud- eller slemhinnekontakt — sexuell kontakt är den dominerande vägen för mukosala typer, men penetrerande samlag krävs inte; hud-mot-hud-kontakt i genitalområdet räcker.
• Kondom minskar risken men skyddar inte fullständigt, eftersom viruset finns på hud utanför det som täcks.
• Fingerkontakt och autoinokulation — förklarar hur vårtor sprider sig på egen hud.
• Indirekt via ytor och föremål — möjligt eftersom viruset är naket och tåligt (fotvårtor i omklädningsrum och simhallar).
• Perinatal smitta vid passage genom förlossningskanalen → recidiverande respiratorisk papillomatos (juvenil larynxpapillomatos) hos barnet, orsakat av typ 6 och 11. Sällsynt men mycket besvärligt, med upprepade laserbehandlingar under barndomen.
• Mikrotrauma i epitelet krävs för att viruset ska nå basalcellerna — därför är områden med hög cellomsättning och friktion, och särskilt transformationszonen på cervix, mest utsatta.

Livscykel

HPV har en unik livscykel som är helt kopplad till epitelets differentiering — detta är ett av de mest tentabara koncepten:

• Viruset infekterar basalceller i skivepitel via mikrosår. Receptorer: heparansulfat följt av α6-integrin och laminin-332.
• I basalcellen hålls genomet som episom i lågt kopietal (50–100) och replikeras med cellen. Endast E1 och E2 uttrycks.
• När dottercellen vandrar uppåt och börjar differentiera uppregleras E6 och E7, som tvingar den differentierande cellen att återinträda i S-fas — annars skulle den inte ha något DNA-replikationsmaskineri, och viruset har inget eget polymeras.
• I mellanskiktet sker kraftig genomamplifiering (tusentals kopior).
• L1 och L2 uttrycks först i det ytligaste, terminalt differentierade lagret — där det inte finns några immunceller.
• Nya virioner frisätts när de döda keratinocyterna fjällar av.
• Det finns ingen cellys, ingen viremi och ingen inflammation — därför är immunsvaret svagt och långsamt, och därför skyddar inte genomgången infektion särskilt bra mot ny infektion. Det är också därför vaccinet (som ger höga serumantikroppsnivåer) är så mycket mer effektivt än naturlig infektion.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes av cancer

• Transformationszonen på cervix — övergången mellan skivepitel och körtelepitel — är det mest utsatta stället, eftersom metaplastiska celler där är särskilt mottagliga. Samma sak gäller den anala transformationszonen och tonsillernas kryptepitel.
• Karcinogenesen kräver tre steg:
  1. Persistent infektion med en högrisktyp (inte övergående infektion).
  2. Integration av virusgenomet i värdens DNA. Vid integrationen bryts oftast E2-genen — och eftersom E2 normalt hämmar E6- och E7-promotorn leder detta till okontrollerat överuttryck av E6 och E7. Detta är den avgörande molekylära händelsen.
  3. Ackumulering av sekundära genetiska skador över 10–30 år.
• E6 binder E6AP och driver proteasomal degradering av p53 → apoptos och cellcykelkontroll försvinner, DNA-skador repareras inte. E6 aktiverar dessutom telomeras (hTERT).
• E7 binder och inaktiverar Rb → E2F frisätts → cellen tvingas in i S-fas. E7 inaktiverar också p21 och p27.
• Konsekvensen av Rb-inaktivering är att p16^INK4a^ överuttrycks genom förlorad negativ återkoppling — vilket är varför p16-immunhistokemi används som surrogatmarkör för HPV-driven cancer i patologin. En elegant koppling mellan molekylärbiologi och rutindiagnostik.
• E5 — nedreglerar MHC klass I och förstärker EGFR-signalering.
• Lågrisktyperna 6 och 11 har E6 och E7 som binder p53 och Rb mycket svagare, och deras genom integreras normalt inte — därför blir de vårtor och inte cancer.

Virulensfaktorer

• E6 — degraderar p53 via E6AP, aktiverar telomeras, degraderar proapoptotiska Bak.
• E7 — inaktiverar Rb, p21 och p27; inducerar centrosomabnormaliteter och kromosominstabilitet.
• E5 — nedreglerar MHC klass I, potentierar EGFR.
• E1 och E2 — replikation och transkriptionskontroll; E2-förlust vid integration är den onkogena nyckelhändelsen.
• Livscykelns immunologiska undanflykt — ingen lys, ingen viremi, ingen inflammation, sena proteiner uttrycks bara i döende ytceller.
• Nedreglering av interferonsvaret av både E6 och E7.
• Naket kapsid — miljötålighet och alkoholresistens.

Symtom och klinisk bild

Benigna manifestationer:

• Vanliga vårtor (verruca vulgaris) — typ 1, 2, 4; händer och fingrar.
• Fotvårtor — typ 1; smärtsamma vid tryck, med små svarta prickar (trombotiserade kapillärer).
• Plana vårtor — typ 3, 10; ansikte och handryggar hos barn.
• Kondylom (condyloma acuminatum) — typ 6 och 11. Mjuka, blomkålsliknande papler i genital- och analregionen. Godartade men psykologiskt påfrestande och benägna att recidivera.
• Recidiverande respiratorisk papillomatos — typ 6 och 11, i larynx; heshet och stridor hos barn.
• Epidermodysplasia verruciformis — sällsynt ärftlig defekt (EVER1/EVER2) med utbredda vårtor och hög risk för skivepitelcancer på solexponerad hud.

Premaligna och maligna:

• Cervikal intraepitelial neoplasi (CIN 1–3) / skivepitelförändringar (LSIL, HSIL) — asymtomatiska, upptäcks vid screening. CIN 1 läker oftast spontant; CIN 3 är den verkliga cancerförstadiet.
• Cervixcancer — postkoital blödning, mellanblödningar, flytningar, senare bäckensmärta och hydronefros. Ofta helt symtomfri i tidigt skede — därför är screening avgörande.
• Analcancer — särskilt hos MSM och HIV-positiva.
• Vulva-, vaginal- och peniscancer.
• Orofarynxcancer (tonsill och tungbas) — HPV-positiv form drabbar yngre, ofta icke-rökare, presenterar sig ofta som en oöm knuta på halsen (cystisk lymfkörtelmetastas) och har betydligt bättre prognos än HPV-negativ, rökrelaterad huvud-halscancer. Denna prognosskillnad är kliniskt central.

Diagnostik

• HPV-DNA-test (PCR) på cervixprov är förstahandsmetod i svensk screening sedan omläggningen — det har högre sensitivitet än cytologi för att hitta höggradiga förändringar och ett negativt test har mycket högt negativt prediktivt värde, vilket tillåter längre screeningintervall.
• Cellprov (cytologi) används som triage vid positivt HPV-test.
• Svenskt screeningprogram: HPV-test vart tredje år från 23 till 49 års ålder, därefter vart sjunde år till 64. (Programmet justeras över tid — kontrollera aktuellt nationellt vårdprogram.)
• Kolposkopi med biopsi vid avvikande fynd; ättiksyra gör förändringar vita, och Lugols jodlösning färgar inte dysplastiskt epitel.
• p16-immunhistokemi som surrogatmarkör för transformerande HPV-infektion — används rutinmässigt vid orofarynxcancer för att avgöra HPV-status och därmed prognos och behandlingsintensitet.
• Kondylom och vårtor diagnostiseras kliniskt; typning behövs inte.
• HPV-serologi används inte kliniskt.

Behandling och profylax

• Det finns ingen antiviral behandling som eliminerar HPV. All behandling riktar sig mot lesionen, inte mot viruset.
• Vårtor: salicylsyra, kryoterapi, laser — eller exspektans, eftersom de flesta läker spontant.
• Kondylom: podofyllotoxin, imikvimod (TLR7-agonist som stimulerar lokalt immunsvar), kryoterapi, elkirurgi, laser. Recidiv är vanligt.
• CIN 2–3: konisering (LEETZ/LLETZ) — excision av transformationszonen. Effektivt, men ökar risken för prematur förlossning vid framtida graviditet, vilket måste vägas in hos unga kvinnor.
• Cervixcancer: kirurgi vid tidigt stadium, kemoradioterapi vid lokalt avancerad sjukdom.
• Vaccin — den viktigaste åtgärden:
  • Vaccinen är virusliknande partiklar (VLP) av L1-proteinet — de innehåller inget DNA och kan inte orsaka infektion. L1 självmonterar spontant till tomma kapsider som ger mycket kraftiga neutraliserande antikroppssvar, flera tiopotenser högre än naturlig infektion.
  • Gardasil 9 (nonavalent: 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) är standard i Sverige. Cervarix (bivalent) och Gardasil 4 har använts tidigare.
  • Vaccinet är profylaktiskt, inte terapeutiskt — det har ingen effekt på redan etablerad infektion. Därför ges det före sexdebut (årskurs 5).
  • Två doser under 15 års ålder, tre doser däröver eller vid immunsuppression.
  • Pojkar vaccineras sedan 2020 i Sverige — dels för deras eget skydd mot anal-, penis- och orofarynxcancer samt kondylom, dels för flockimmunitet.
  • Effekten är dramatisk: registerdata från Sverige och Skottland visar närmast eliminerad cervixcancer hos dem som vaccinerats före 17 års ålder.
• Vaccination ersätter inte screening — vaccinen täcker inte alla högrisktyper.

Tenta-fokus

Kärnmekanismen: E6 degraderar p53 och E7 inaktiverar Rb, och integration bryter E2-genen vilket avlägsnar hämningen av E6/E7. Kom ihåg att HPV 16 och 18 orsakar 70 % av cervixcancer medan 6 och 11 ger kondylom utan cancerrisk, att vaccinet är L1-VLP utan DNA och rent profylaktiskt, och att p16-överuttryck är surrogatmarkören för HPV-driven cancer.

Klinisk pärla

En medelålders person med en oöm, cystisk knuta på halsen och ingen rökanamnes har ofta en HPV-positiv orofarynxcancer med god prognos — inte en godartad halscysta. Punktera inte som en cysta; utred som cancer. Prognosen är väsentligt bättre än vid rökrelaterad huvud-halscancer, vilket också påverkar behandlingsvalet.

Kopplingar

Relaterat: Kondylom, Cervixcancer, p53, Rb, Onkogen, Vaccin, MHC klass I, Modul 5 - CNS-infektioner & sexuellt överförbara infektioner