TLR7

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Endosomal Toll-liknande receptorer, mönsterigenkännande receptor
Ligand	Enkelsträngat GU-rikt RNA från virus
Lokalisation	Endosommembran i Plasmacytoida dendritiska celler och B-celler
Signalväg	MyD88 → IRF7 → Typ I-interferon
Läkemedel	Imikvimod (agonist), resikvimod

Vad är det?

• TLR7 är en endosomal mönsterigenkännande receptor som detekterar enkelsträngat RNA — signaturen för RNA-virus som Influensavirus, HIV och SARS-CoV-2.
• Genen ligger på X-kromosomen (Xp22), vilket har immunologiska och könsrelaterade konsekvenser.
• Högst uttryck i Plasmacytoida dendritiska celler, som är kroppens främsta producenter av Typ I-interferon.

Patogenes och signalering

• Virus internaliseras, endosomen surgörs och virus-RNA exponeras för TLR7.
• TLR7 klyvs proteolytiskt i endosomen innan den blir funktionell — ett säkerhetslås mot igenkänning av eget RNA.
• Signal via MyD88 → IRAK4 → TRAF6 → i pDC en särskild IRF7-väg → massiv IFN-alfa-produktion.
• Parallell NF-kB-aktivering ger TNF-alfa, IL-6 och IL-12.

TLR7 i sjukdom

Tillstånd	Mekanism	Konsekvens
Svår COVID-19	Loss-of-function-mutation hos unga män	Uteblivet IFN-svar, svårt förlopp
SLE	Gain-of-function (Y264H) eller genduplikation	Autoreaktiva B-celler, Autoantikroppar
Kondylom	Terapeutiskt utnyttjad	Imikvimod inducerar lokalt antiviralt svar
Kronisk Hepatit B	Agonister i studier	Bryta immunologisk tolerans

Könsskillnad

• TLR7 undkommer delvis X-inaktivering, vilket ger biallelt uttryck i en del av kvinnors B-celler och pDC.
• Detta bidrar till kvinnors kraftigare Typ I-interferon-svar — bättre virusförsvar men högre risk för SLE (kvinna:man ca 9:1).
• Omvänt är X-bunden loss-of-function hos män en känd orsak till livshotande COVID-19 hos tidigare friska unga.

Farmakologi — imikvimod

• Imikvimod 5 % kräm är en TLR7-agonist som appliceras topikalt.
• Indikationer: Kondylom, Aktinisk keratos, ytligt Basalcellscancer.
• Verkar genom lokal induktion av IFN-alfa, TNF-alfa och rekrytering av cytotoxiska T-celler.
• Biverkningar: kraftig lokal erytem, erosion och sveda — en förväntad inflammatorisk reaktion som talar för effekt.

Klinisk pärla

Kraftig lokalreaktion vid imikvimodbehandling är inte en biverkan att avbryta för — den är själva verkningsmekanismen. Informera patienten i förväg, annars slutar de behandlingen i förtid.

Tenta-fokus

TLR7 ligger på X-kromosomen och känner igen enkelsträngat RNA i endosomen. Kunna koppla detta till tre saker: kvinnors överrepresentation vid SLE, unga mäns risk för svår COVID-19 vid TLR7-defekt, samt imikvimods verkningsmekanism.

Kopplingar

• Toll-liknande receptorer — receptorfamiljen TLR7 tillhör
• Typ I-interferon — huvudeffektorn nedströms TLR7 i pDC
• SLE — TLR7-överaktivitet driver autoantikroppsproduktion
• Imikvimod — kliniskt använd TLR7-agonist
• Plasmacytoida dendritiska celler — cellen med högst TLR7-uttryck