Toll-like receptor
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Vad är det?
- Familj av Mönsterigenkännande receptorer (PRR) i det medfödda immunförsvaret som känner igen konserverade mikrobiella strukturer, PAMP, och kroppsegna faromolekyler, DAMP.
- Tio funktionella TLR hos människa (TLR1–TLR10). De uttrycks på Makrofager, Dendritiska celler, Neutrofiler, epitelceller och även på B-celler.
- Uppbyggda av en extracellulär del med leucinrika upprepningar (LRR) för ligandbindning och en intracellulär TIR-domän för signalering.
Varför är det viktigt / Mekanism
- Placeringen avgör vad receptorn kan se: cellyte-TLR känner igen ytstrukturer hos extracellulära mikrober, medan endosomala TLR känner igen nukleinsyror – de exponeras först när mikroben brutits ned inuti cellen.
| TLR | Lokalisation | Ligand | Typiskt ursprung |
|---|---|---|---|
| TLR1/2 och TLR2/6 | Cellyta | Lipopeptider, Peptidoglykan, Lipoteikoinsyra | Grampositiva bakterier |
| TLR3 | Endosom | Dubbelsträngat RNA | Virus |
| TLR4 | Cellyta (+ endosom) | LPS via CD14 och MD-2 | Gramnegativa bakterier |
| TLR5 | Cellyta | Flagellin | Rörliga bakterier |
| TLR7/8 | Endosom | Enkelsträngat RNA | RNA-virus |
| TLR9 | Endosom | Ometylerat CpG-DNA | Bakterier, DNA-virus |
- Signaleringen går två vägar. MyD88-vägen används av alla TLR utom TLR3 och leder via IRAK och TRAF6 till aktivering av NF-kB och MAP-kinaser → transkription av TNF-alfa, IL-1, IL-6 och CXCL8. TRIF-vägen (TLR3 och endosomal TLR4) aktiverar IRF3 → produktion av Typ I-interferon.
- Aktiveringen mognar också Dendritiska celler: uppreglering av MHC klass II och kostimulatorer (CD80/CD86) – det är så det medfödda försvaret instruerar det adaptiva.
Klinisk relevans & Diagnostik
- Överdriven TLR4-signalering av LPS är den molekylära starten på Septisk chock: massiv cytokinfrisättning → vasodilatation, kapillärläckage och Disseminerad intravasal koagulation.
| Sammanhang | TLR-koppling |
|---|---|
| Sepsis | TLR4 + LPS driver TNF-alfa- och IL-1-frisättning |
| Systemisk lupus erythematosus | TLR7 och TLR9 aktiveras av kroppseget nukleinsyra–antikroppskomplex → kronisk Typ I-interferon-signatur |
| Vaccinadjuvans | Alum, MPL (TLR4-agonist) och CpG (TLR9-agonist) förstärker svaret |
| Behandling | Imikvimod = TLR7-agonist mot Kondylom och Basalcellscancer |
| Primär immunbrist | MyD88- eller IRAK4-brist → svåra pyogena infektioner hos barn, ofta utan feber och med lågt CRP |
| Hygienhypotesen | Låg TLR-stimulering tidigt i livet associerad med Atopi |
Tenta-fokus
Lär dig ligand–receptorparen utantill, särskilt TLR4 = LPS, TLR5 = Flagellin, TLR3 = dsRNA, TLR9 = CpG-DNA. Kom också ihåg logiken: nukleinsyrasensorerna sitter endosomalt, vilket förhindrar att receptorn möter kroppseget DNA/RNA i cytosolen – bryts den separationen får man Autoimmunitet.
Klinisk pärla
Klinisk pärla
TLR förklarar varför moderna vaccinadjuvans fungerar. Ett renat proteinantigen ensamt ger dåligt svar eftersom det inte aktiverar någon PRR; tillsatt TLR-agonist lurar immunsystemet att tro att en riktig infektion pågår.
Kopplingar
Relaterat: Medfödd immunitet, Mönsterigenkännande receptorer, PAMP, NF-kB, Typ I-interferon, Dendritiska celler, Sepsis, Basvetenskap 5 Moment 1