IRAK4

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Intracellulärt serin/treoninkinas i medfödda immunförsvaret
Gen	IRAK4 på kromosom 12q12, autosomalt recessiv brist
Funktion	Signalöverföring nedströms TLR och IL-1R via MyD88
Vid brist	Invasiva pyogena infektioner, framför allt Streptococcus pneumoniae och Staphylococcus aureus
Nyckelfynd	Frånvarande CRP- och feberrespons trots svår bakteriell infektion

Vad är det?

• IRAK4 (interleukin-1 receptor-associated kinase 4) är den första kinasen i signalkedjan efter att MyD88 rekryterats till en aktiverad TLR eller IL-1-receptor.
• Bildar tillsammans med MyD88 och IRAK1/2 ett stort proteinkomplex kallat Myddosomen.
• Brist ger en selektiv primär immunbrist där just den TLR/IL-1R-drivna inflammationen faller bort.

Signalvägen

• PAMP binder TLR (t.ex. LPS till TLR4, lipopeptid till TLR2) → TIR-domänen rekryterar MyD88.
• MyD88 rekryterar IRAK4 → IRAK4 fosforylerar IRAK1 → TRAF6 → TAK1 → IKK-komplexet.
• IKK fosforylerar IκB → nedbrytning → NF-κB transloceras till kärnan.
• Resultat: transkription av TNF-α, IL-1, IL-6 och IL-8 → feber, akutfasreaktion och neutrofilrekrytering.
• TLR3 signalerar istället via TRIF och är oberoende av IRAK4 — därför bevarat interferonsvar mot de flesta virus.

Kliniskt vid IRAK4-brist

Egenskap	Fynd
Debut	Tidig barndom, ofta första levnadsåret
Typiska agens	Pneumokocker, S. aureus, Pseudomonas aeruginosa
Infektionstyper	Meningit, Sepsis, artrit, djupa abscesser
Inflammationssvar	Låg/normal CRP och ofta afebril trots invasiv infektion
Prognos	Hög mortalitet före 8 års ålder, förbättras därefter markant

Diagnostik och behandling

• Misstänk vid invasiv pneumokockinfektion hos barn med påfallande beskedliga inflammationsprover.
• Funktionellt test: stimulera helblod med TLR-agonister och mät TNF-α/IL-6-svar — uteblivet svar. Bekräfta med gensekvensering.
• Behandling: livslång antibiotikaprofylax (ofta fenoximetylpenicillin eller Trimetoprim-sulfametoxazol), fullständig vaccination inklusive konjugerat pneumokockvaccin, ibland immunglobulinsubstitution.
• Vid feber: sök vård omedelbart, låg tröskel för blododling och intravenös antibiotika.

Klinisk pärla

Ett barn med pneumokockmeningit och CRP på 15 mg/L har inte en mild infektion — det kan vara IRAK4- eller MyD88-brist. Frånvaron av inflammationssvar är själva sjukdomen och gör att svår sepsis missas.

Tenta-fokus

IRAK4- och MyD88-brist ger identisk fenotyp eftersom de sitter i samma signalväg. Sårbarheten är begränsad till pyogena bakterier — virus- och svampförsvar är intakt tack vare TRIF-beroende TLR3 och andra IFN-vägar.

Kopplingar

• Toll-like-receptor — mönsterigenkännande receptorer uppströms
• MyD88 — adaptorprotein, brist ger samma fenotyp
• NF-kB — slutlig transkriptionsfaktor i kaskaden
• Primär immunbrist — differentialdiagnostisk grupp
• Streptococcus pneumoniae — dominerande patogen vid IRAK4-brist