TLR

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• TLR = Toll-like receptors, Toll-liknande receptorer — den mest studerade familjen av PRR (mönsterigenkännande receptorer) i det medfödda immunförsvaret.
• Namnet kommer från Toll-genen hos bananfluga, där den ursprungligen upptäcktes ha en roll i svampförsvar; upptäckten belönades med Nobelpriset 2011.
• Människan har tio funktionella TLR (TLR1–TLR10) som uttrycks på makrofager, dendritiska celler, neutrofila granulocyter, epitelceller och B-celler.

Struktur

• Typ I-transmembranproteiner med en extracellulär domän av leucinrika repetitioner (LRR) som binder liganden.
• Intracellulär TIR-domän (Toll/IL-1 receptor domain) som rekryterar adaptorproteiner.
• Fungerar som dimerer — homodimerer eller heterodimerer (t.ex. TLR2/TLR1 och TLR2/TLR6).

Lokalisation och ligander

• Cellyta (mikrobiella yt- och membranstrukturer):
• TLR4 — lipopolysackarid (LPS) från gramnegativa bakterier, kräver medhjälparna CD14 och MD-2.
• TLR2 (med TLR1/TLR6) — lipoteikonsyra, peptidoglykan, lipopeptider, zymosan från grampositiva bakterier och svampar.
• TLR5 — flagellin från bakteriella flageller.
• Endosom (nukleinsyror, exponeras först efter fagocytos):
• TLR3 — dubbelsträngat RNA från virus.
• TLR7 och TLR8 — enkelsträngat viralt RNA.
• TLR9 — obemetylerat CpG-DNA från bakterier och virus.

Signalering

• MyD88-beroende väg (alla TLR utom TLR3): MyD88 → IRAK4/IRAK1 → TRAF6 → NF-kB och MAPK → proinflammatoriska cytokiner (TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-12).
• TRIF-beroende väg (TLR3 och TLR4 från endosom): TRIF → TBK1 → IRF3 → typ I-interferon med antiviral effekt.
• Plasmacytoida dendritiska celler använder TLR7/TLR9 + MyD88 → IRF7 → massiv IFN-alfa-produktion.
• Aktivering uppreglerar MHC klass II och kostimulatoriska molekyler CD80/CD86 på antigenpresenterande celler — bryggan till det adaptiva immunförsvaret.

Klinisk relevans

• TLR4-driven massiv cytokinfrisättning vid gramnegativ sepsis ger septisk chock och multiorgansvikt.
• Ärftlig brist på MyD88 eller IRAK4 ger svåra invasiva pyogena bakteriella infektioner hos barn, som paradoxalt nog avtar med åldern.
• TLR3-defekt predisponerar specifikt för herpesencefalit.
• TLR7/TLR9-aktivering av eget nukleinsyramaterial bidrar till SLE och andra autoimmuna sjukdomar.
• Imikvimod är en TLR7-agonist som används topikalt mot kondylom och basalcellscancer.
• MPL (monofosforyl lipid A) är ett TLR4-baserat adjuvans i HPV-vaccin och bältrosvaccin; CpG-oligonukleotider används som TLR9-adjuvans i hepatit B-vaccin.

Klinisk pärla

Placeringen av nukleinsyrasensorerna i endosom i stället för på cellytan är ingen slump — den utgör en fysisk säkerhetsspärr mot att kroppens eget extracellulära DNA och RNA ska starta autoimmunitet. När spärren brister (t.ex. bristande clearance av apoptotiskt material vid SLE) uppstår just den autoimmuniteten.

Tenta-fokus

Memorera receptor–ligandparen: TLR2–peptidoglykan/lipoteikonsyra, TLR3–dsRNA, TLR4–LPS, TLR5–flagellin, TLR7/8–ssRNA, TLR9–CpG-DNA. Kom ihåg de två signalvägarna: MyD88 → NF-kB → inflammatoriska cytokiner, och TRIF → IRF3 → typ I-interferon.

Kopplingar

• PRR — den övergripande receptorkategorin
• PAMP — de mikrobiella mönster TLR binder
• Lipopolysackarid — TLR4:s ligand, driver septisk chock
• NF-kB — huvudtranskriptionsfaktorn nedströms
• Typ I-interferon — antiviral produkt av TRIF/IRF3-vägen
• Dendritiska celler — kopplar TLR-aktivering till T-cellssvar