MyD88

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Myeloid differentiation primary response 88 — det centrala adaptorproteinet i signaleringen nedströms om nästan alla Toll-like receptorer och om IL-1-receptorfamiljen.
• Kallas ibland den universella TLR-adaptorn: alla TLR utom TLR3 använder den. TLR4 är unik genom att använda både MyD88 och TRIF.
• Har en TIR-domän (som binder receptorns egen TIR-domän) och en death domain (som rekryterar IRAK-kinaser).

Varför är det viktigt / Mekanism

• Signalkedjan: ligandbindning → receptordimerisering → MyD88 rekryteras till TIR-domänen → myddosom bildas → IRAK4 och IRAK1 aktiveras → TRAF6 → TAK1 → två grenar:
  • IKK-komplexet → nedbrytning av IκB → NF-kB frigörs och vandrar till kärnan.
  • MAP-kinaser (p38, JNK) → AP-1.
• Utfallet är transkription av proinflammatoriska Cytokiner: TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-12, kemokiner samt uppreglering av CD86 på Antigenpresenterande celler.
• MyD88-vägen ger inflammation; TRIF-vägen ger typ I-interferon. Denna arbetsdelning förklarar varför bakteriella ligander (via MyD88) ger feber och inflammation medan virala nukleinsyror (via TRIF/IRF3) ger ett antiviralt tillstånd.
• MyD88 används också av IL-1R och IL-18R — samma adaptor kopplar alltså ihop mönsterigenkänning med cytokinsignalering, vilket är skälet att IL-1-blockad kan dämpa hela systemet.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Ärftlig MyD88-brist och IRAK4-brist ger en karakteristisk och lärorik fenotyp: barnen får svåra, återkommande pyogena bakterieinfektioner — framför allt Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus och Pseudomonas aeruginosa — med Sepsis, meningit och abscesser, men klarar virus, svampar och parasiter normalt.
• Två ytterligare fynd är typiska och kliniskt farliga: patienterna har ofta dålig eller ingen feber och normalt CRP trots svår invasiv infektion, eftersom just den vägen är blockerad. Man kan alltså inte förlita sig på de vanliga inflammationsmarkörerna.
• Anmärkningsvärt nog förbättras dessa patienter med åldern — den adaptiva immuniteten kompenserar när antikroppsrepertoaren mognat. Handläggningen är antibiotikaprofylax och immunglobulinsubstitution under barnaåren.
• Somatiska MyD88-mutationer (L265P) är onkogena drivare vid Waldenströms makroglobulinemi och vissa lymfom — konstitutiv NF-κB-aktivering ger okontrollerad överlevnadssignal.

Klinisk pärla

Ett barn med upprepade invasiva pneumokock- eller stafylokockinfektioner men påfallande låg feber och låg CRP ska utredas för MyD88/IRAK4-brist. Frånvaron av inflammationssvar är här ett sjukdomstecken, inte ett lugnande fynd.

Tenta-fokus

Kontrastera de två adaptorerna: MyD88 → NF-κB → inflammatoriska cytokiner (alla TLR utom TLR3) mot TRIF → IRF3 → typ I-interferon (TLR3 och TLR4). Kontrastera sedan de två bristtillstånden: MyD88-brist ger pyogena bakterieinfektioner, TLR3/TRIF-brist ger isolerad Herpesencefalit. Det är en av immunologins tydligaste struktur–funktion–sjukdomskopplingar.

Kopplingar

Relaterat: Toll-like receptorer, TLR2, TLR3, TLR4, NF-kB, Mönsterigenkännande receptorer, IL-1