STING
Kurs: Basvetenskap 6
| Typ | Adaptorprotein i medfödd immunitet (STimulator of INterferon Genes) |
| Läge | Transmembranprotein i endoplasmatiska nätverket |
| Aktiveras av | Cykliska dinukleotider, främst cGAMP från cGAS |
| Nyckelfynd | Driver typ I-interferon-produktion vid cytosoliskt DNA |
| Klinik | SAVI, Aicardi-Goutières syndrom, SLE; måltavla för tumörimmunterapi |
Vad är det?
- STING (kodas av genen TMEM173/STING1) är den centrala signalnoden i cGAS-STING-vägen, cellens sensorsystem för felplacerat DNA.
- DNA i cytosolen är ett fara-signalement: det betyder virusinfektion, intracellulär bakterie, eller skadat eget kärn-/mitokondrie-DNA.
Signalvägen steg för steg
- cGAS (cyklisk GMP-AMP-syntas) binder dubbelsträngat DNA sekvensoberoende via ryggradens fosfater.
- cGAS dimeriserar längs DNA och syntetiserar 2’3’-cGAMP från ATP + GTP — en sekundär budbärare.
- cGAMP binder STING-dimeren i ER → konformationsändring, oligomerisering och transport ER → Golgi.
- I Golgi rekryteras kinaset TBK1, som fosforylerar STING:s C-terminala svans.
- Fosforylerad svans binder IRF3, som fosforyleras, dimeriserar och translokerar till kärnan → transkription av IFN-β och interferonstimulerade gener (ISG).
- Parallellt aktiveras NF-κB → TNF-α, IL-6 och andra proinflammatoriska cytokiner.
- STING bryts ned i lysosom efter aktivering — inbyggd negativ feedback.
Fysiologisk betydelse
- Antiviralt försvar mot DNA-virus: herpes simplex-virus, cytomegalovirus, vacciniavirus; även HIV via cDNA-intermediat.
- Intracellulära bakterier: Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis (bakteriella cykliska dinukleotider binder STING direkt).
- Antitumöral immunitet: DNA från döende tumörceller tas upp av dendritiska celler → cGAS-STING → typ I-IFN → korspresentation och priming av CD8+ T-celler.
- Mitokondriellt DNA som läcker vid stress aktiverar STING och bidrar till cellulär senescens och inflammaging.
Sjukdomskopplingar
| Tillstånd | Mekanism |
|---|---|
| SAVI (STING-associated vasculopathy with onset in infancy) | Gain-of-function i STING1 → konstitutiv IFN-produktion, vaskulit, interstitiell lungsjukdom |
| Aicardi-Goutières syndrom | Defekt nukleasnedbrytning (TREX1) → egen-DNA ackumuleras → cGAS-STING |
| SLE | Kronisk typ I-IFN-signatur, delvis STING-driven |
| Tumörer | Nedreglering/metylering av cGAS eller STING som immunevasion |
Terapeutiska angreppspunkter
- STING-agonister (cykliska dinukleotidanaloger, t.ex. ADU-S100) ges intratumoralt för att göra “kalla” tumörer immunologiskt “heta” — testas i kombination med checkpointhämmare.
- STING-antagonister utreds vid interferonopatier och autoinflammatoriska sjukdomar.
- JAK-hämmare (t.ex. baricitinib) bromsar nedströms IFN-signalering vid SAVI.
Klinisk pärla
Ett barn med tidig debut av akrala nekroser, näsvingsvaskulit och interstitiell lungsjukdom plus förhöjd interferonsignatur ska väcka misstanke om SAVI — behandlas med JAK-hämmare, inte med bredare immunsuppression.
Tenta-fokus
Kopplingar
- cGAS — uppströms DNA-sensorn
- TBK1 — kinaset som kopplar STING till IRF3
- Typ I-interferon — huvudeffektorn
- PAMP och DAMP — konceptet som STING illustrerar
- TLR9 — parallell DNA-sensor i endosom
- Inflammasomen — annan cytosolisk sensorplattform