Mycobacterium tuberculosis

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Bakterie · syrafast stav · aerob · intracellulär · långsamväxande · ingen klassisk Gram-tillhörighet

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Bakterie
Familj	Mycobacteriaceae (M. tuberculosis-komplexet)
Gram och morfologi	Slank, något böjd stav. Färgas dåligt med Gram (räknas som grampositiv-lik men mykolsyralagret hindrar färgupptag); påvisas med Ziehl-Neelsen- eller auramin-rhodaminfärgning
Syrafasthet	Ja – mykolsyror i cellväggen binder karbolfuchsin som inte kan avfärgas med syra-alkohol
Syrekrav	Strikt aerob – förklarar tropismen för lungans apex
Generationstid	15–20 timmar (jämför E. coli 20 minuter) – därav 2–8 veckors odlingstid
Växtbetingelser	Löwenstein-Jensen-medium (fast, “brödsmuleliknande” kolonier) eller flytande MGIT-system; cordfaktor ger serpentinliknande strängväxt
Reservoar	Enbart människa – ingen miljö- eller djurreservoar
Smittväg	Luftburen smitta (droppkärnor <5 µm)
Inkubationstid	2–12 veckor till positiv tuberkulinreaktion; livslång risk för reaktivering
R₀	Cirka 10 obehandlad (en obehandlad smittsam fall smittar 10–15 personer per år)
Målorgan	Lungans övre lober; extrapulmonellt lymfkörtlar, pleura, skelett, urogenitalt, CNS
Anmälningspliktig	Ja – anmälnings-, smittspårnings- och förhållningsregelspliktig enligt Smittskyddslagen

Vad är agenset?

• Mycobacterium tuberculosis är en långsamväxande, strikt aerob, syrafast stavbakterie och orsak till Tuberkulos – den infektionssjukdom som har dödat flest människor genom historien.
• Identifierades av Robert Koch 24 mars 1882 – dagen firas som World TB Day.
• M. tuberculosis-komplexet: M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. microti, M. canettii, M. caprae, M. pinnipedii.
• Cellväggen är unik och förklarar nästan hela mikrobiologin:
  • Ett tjockt lager Mykolsyror (långa β-hydroxifettsyror, C60–C90) kovalent bundet till arabinogalaktan och peptidoglykan.
  • Ger syrafasthet, extrem hydrofobicitet, resistens mot uttorkning, desinfektionsmedel, komplement, lysozym och många antibiotika – och långsam tillväxt eftersom näringsupptaget begränsas.
  • Cordfaktor (trehalos-6,6′-dimykolat) – hämmar fagosom-lysosomfusion, är toxiskt för mitokondrier och driver granulombildning.
  • LAM (lipoarabinomannan) – hämmar makrofagaktivering, binder mannosreceptorn; utsöndras i urin och används i diagnostiskt test.
  • Vaxer D, sulfolipider, PDIM, PIM.

Epidemiologi

• Cirka en fjärdedel av jordens befolkning bär latent tuberkulos. Årligen omkring 10 miljoner insjuknanden och 1,2–1,5 miljoner dödsfall globalt.
• Livstidsrisken för aktivering hos en immunkompetent smittad är 5–10 %, varav ungefär hälften de första två åren.
• HIV-samtidighet ökar risken till 5–10 % PER ÅR – TB är den vanligaste dödsorsaken vid HIV globalt. Detta är den viktigaste epidemiologiska interaktionen i modern infektionsmedicin.
• Andra riskfaktorer för reaktivering: TNF-alfa-hämmare (mycket hög risk – därav obligatorisk screening före behandlingsstart), kortison, transplantation, silikos, diabetes, dialys, undernäring, gastrektomi, rökning, alkohol, hög ålder.
• I Sverige cirka 350–500 fall per år, varav över 85 % hos personer födda utomlands, oftast reaktivering av latent infektion förvärvad i barndomen. Incidensen bland svenskfödda är mycket låg.
• MDR-TB (resistent mot minst Isoniazid och Rifampicin) – cirka 400 000 fall/år globalt, koncentrerat till forna Sovjetunionen, Indien, Kina och Sydafrika. XDR-TB även resistent mot fluorokinolon och ett injicerbart/bedakvilin-linezolid.

Smittvägar och smittsamhet

• Luftburen smitta med droppkärnor som bildas när en patient med kaverner hostar, nyser, sjunger eller talar. Partiklarna är 1–5 µm, kan sväva i timmar och nå alveolerna direkt.
• Infektionsdosen är extremt låg – 1–10 bakterier kan räcka.
• Smittsamheten avgörs av:
  • Direktmikroskopipositivitet (smearpositiv patient smittar mångfalt mer än smearnegativ).
  • Kavernös sjukdom, hosta, larynxtuberkulos (mycket smittsam).
  • Närhet, tid, ventilation och trängsel.
• Extrapulmonell tuberkulos smittar i princip inte (undantag: aerosolgenererande procedurer på infekterad vävnad, larynx-TB).
• Smittsamheten avtar snabbt vid effektiv behandling – vanligen inom 2 veckor.
• Bakterien dödas effektivt av UV-ljus och ventilation, vilket är grunden för luftsmittsisolering med undertryck.
• M. bovis smittar dessutom via opastöriserad mjölk.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

1. Inhalation → droppkärnan når alveolen i mellersta eller nedre lobens välventilerade delar (där mest luft passerar).
2. Alveolarmakrofager fagocyterar bakterien via komplementreceptorer, mannosreceptorn och DC-SIGN.
3. Blockerad fagosommognad – bakterien hindrar fusionen med lysosomen (via ManLAM, SapM, PtpA, cordfaktor) och lever och förökar sig inuti makrofagen.
4. Bakterier sprids lymfatiskt till hiluslymfkörtlar och därifrån hematogent till hela kroppen redan innan immunsvaret utvecklats – därför kan reaktivering ske i vilket organ som helst.
5. Efter 2–8 veckor utvecklas Cellmedierad immunitet: dendritiska celler presenterar antigen i lymfkörteln, Th1-celler aktiveras och producerar Interferon-gamma, som tillsammans med TNF-alfa aktiverar makrofager till att kontrollera bakterien.
6. Granulombildning: aktiverade makrofager blir epiteloidceller och fuserar till Langhans jätteceller, omgivna av lymfocyter och fibros. Centrum blir syrefattigt och surt → Kaseös nekros (ostliknande).
   • Granulomet är samtidigt värdens kontrollmekanism OCH bakteriens överlevnadsnisch – bakterierna går in i ett dormant, metaboliskt lågaktivt tillstånd där de är svåråtkomliga för antibiotika. Detta är kärnan i Latent tuberkulos och skälet till att behandlingen måste vara så lång.
7. Ghon-fokus (den primära subpleurala härden) + hilär lymfadenit = Ghon-komplex; förkalkat kallas det Ranke-komplex.
8. Reaktivering sker när immunförsvaret sviktar. Den sker typiskt i lungans apex och de posteriora segmenten av överloberna – eftersom syretrycket där är högst och lymfdränaget sämst, och bakterien är strikt aerob. Detta är den enskilt mest logiska kopplingen mellan mikrobiologi och radiologi i hela ämnet.
9. Nekrosen tömmer sig i en bronk → Kavern med enorm bakteriemängd, syrerik miljö och hög smittsamhet; bakterier sprids till andra lungdelar och ut i luften.

• TNF-alfa är oundgängligt för att hålla ihop granulomet – därför faller granulomen sönder och latent TB reaktiveras dramatiskt vid behandling med TNF-hämmare.

Virulensfaktorer

• Cordfaktor (TDM) – hämmar fagosommognad och neutrofilmigration, driver granulom och kakexi.
• LAM/ManLAM – hämmar makrofagaktivering och apoptos, binder mannosreceptor.
• ESX-1-ESAT-6-sekretionssystemet – perforerar fagosommembranet, tillåter cytosolisk access och cell-till-cell-spridning. Saknas i BCG-stammen (RD1-deletionen) – vilket är hela grunden för att IGRA-test kan skilja infektion från BCG-vaccination.
• Katalas-peroxidas (KatG) – skyddar mot oxidativ burst; aktiverar samtidigt isoniazid till dess verksamma form, varför katG-mutation ger isoniazidresistens.
• Superoxiddismutas, ureas (alkaliniserar fagosomen), PDIM (fenoliska glykolipider).
• Förmåga till dormans (DosR-regulonet) vid hypoxi och kväveoxidstress.
• Extremt låg mutationsfrekvens men kromosomal resistensutveckling vid monoterapi – aldrig plasmidburen.

Symtom och klinisk bild

• Latent tuberkulos: helt symtomfri, icke-smittsam, positiv PPD/IGRA, normal lungröntgen.
• Primär tuberkulos: oftast asymtomatisk hos vuxna. Hos barn och immunsupprimerade kan den progrediera direkt (progressiv primär TB) med hilär lymfadenopati, atelektas, pleurit och miliär spridning.
• Postprimär (reaktiverad) lungtuberkulos – den klassiska bilden:
  • Långdragen hosta >3 veckor, initialt torr, sedan produktiv, ibland Hemoptys.
  • Nattsvettningar (“genomblöta lakan”), oförklarad viktnedgång, subfebrilitet, aptitlöshet, trötthet – B-symtom som överlappar med lymfom.
  • Symtomen kommer smygande över veckor till månader – till skillnad från bakteriell pneumoni.
  • Röntgen: infiltrat i apex/överlobernas posteriora segment, kaverner, fibros, förkalkningar, ibland volymminskning och hiluselevation.
• Miliär tuberkulos: hematogen disseminering; röntgen med otaliga 1–3 mm noduli (“hirskorn”). Feber, allmänpåverkan, hepatosplenomegali, koroidala tuberkel i ögonbotten. Hög mortalitet.
• Extrapulmonell tuberkulos (cirka 15–20 % av fallen, mer vid HIV):
  • Lymfadenit (“Scrofula”) – vanligast; oöm, fast, ofta cervikal körtel som kan fistulera. Vanligaste extrapulmonella formen hos barn och hos utlandsfödda i Sverige.
  • Pleurit med exsudativ, lymfocytdominerad vätska och högt ADA.
  • Tuberkulös meningit – subakut över veckor, basal meningit med kranialnervspåverkan (III, VI, VII), hydrocefalus, infarkter; liquor med lymfocytos, mycket lågt glukos och kraftigt förhöjt protein. Hög mortalitet och sequelae.
  • Potts sjukdom – spondylit i thorakolumbala kotor med diskdestruktion, kilkotor, gibbus och paravertebral (psoas-) abscess.
  • Urogenital TB (“steril pyuri” – leukocyter i urinen utan växt i vanlig odling), tarm-TB (ileocekal, liknar Crohns sjukdom), perikardit, Addisons sjukdom vid binjuredestruktion.
  • Erythema nodosum och fliktenulär konjunktivit som hypersensitivitetsfenomen.

Diagnostik

• Direktmikroskopi (Ziehl-Neelsen eller auraminfluorescens) på 3 morgonsputum – snabbt och avgör smittsamhet, men kräver 10⁴–10⁵ bakterier/mL och skiljer inte TB från NTM. Sensitivitet endast 50–60 %.
• Nukleinsyraamplifiering – Xpert MTB-RIF ger svar på under 2 timmar och detekterar samtidigt rifampicinresistens (rpoB). WHO:s rekommenderade förstalinjetest.
• Odling är referensmetoden – MGIT (2–3 veckor) och Löwenstein-Jensen (upp till 8 veckor). Krävs för fullständig resistensbestämning och typning. Alltid odla, även om PCR är positiv.
• Vid negativt sputum: inducerat sputum, ventrikelsköljvätska (särskilt hos barn som sväljer sitt sputum), bronkoskopi med BAL, vävnadsbiopsi.
• Histopatologi: granulom med kaseös nekros och Langhans jätteceller – starkt talande men inte specifikt.
• Latent tuberkulos påvisas med:
  • Tuberkulintest (PPD, Mantoux) – intradermal injektion, avläses efter 48–72 h. Mäter Fördröjd överkänslighet typ IV. Korsreagerar med BCG-vaccination och NTM – vanligaste felkällan. Kan vara falskt negativt vid anergi (HIV, svår sjukdom, kortison, undernäring, nyligen mässling).
  • IGRA (QuantiFERON, T-SPOT.TB) – mäter interferon-gammafrisättning efter stimulering med ESAT-6 och CFP-10, antigener som saknas i BCG och i de flesta NTM. Påverkas därför inte av vaccination. Föredras hos BCG-vaccinerade.
  • Varken PPD eller IGRA kan skilja latent från aktiv tuberkulos – det är röntgen, klinik och odling som avgör.
• Urin-LAM-test hos HIV-patienter med lågt CD4.
• HIV-test ska alltid erbjudas vid nyupptäckt tuberkulos.

Behandling och profylax

• Grundprincip: alltid kombinationsbehandling, aldrig monoterapi, eftersom resistens uppstår genom kromosomala mutationer som selekteras fram inom dagar vid enkelbehandling.
• Standardregim för känslig TB (6 månader):
  • Intensivfas 2 månader: Isoniazid + Rifampicin + Pyrazinamid + Etambutol (RIPE).
  • Fortsättningsfas 4 månader: isoniazid + rifampicin.
• Verkningsmekanismer och biverkningar:
  • Isoniazid – hämmar mykolsyrasyntesen (InhA); aktiveras av KatG. Biverkan: hepatit och perifer neuropati (motverkas med Pyridoxin B6).
  • Rifampicin – hämmar bakteriellt DNA-beroende RNA-polymeras. Färgar urin, tårar och kontaktlinser orange. Kraftig CYP450-inducerare – interagerar med p-piller, warfarin, antiretrovirala läkemedel, immunsuppressiva. Detta är en av de kliniskt viktigaste läkemedelsinteraktionerna som finns.
  • Pyrazinamid – verkar i sur miljö inne i makrofagen, aktiveras av pyrazinamidas. Biverkan: hepatotoxicitet, hyperurikemi/gikt, artralgi.
  • Etambutol – hämmar arabinosyltransferas. Biverkan: Optikusneurit med rödgrön färgsinnesrubbning – synkontroll krävs.
• Behandlingen ska ges under DOT (directly observed therapy) där följsamheten är osäker – bristande följsamhet är den främsta drivkraften bakom resistensutveckling.
• Längre behandling vid CNS-TB (12 månader, med kortison), skelett-TB och vid HIV.
• MDR-TB: nya orala regimer med Bedakvilin (ATP-syntashämmare), Linezolid, Pretomanid, fluorokinolon och klofazimin – t.ex. BPaLM i 6 månader, en av de senaste årens största framsteg.
• Behandling av latent tuberkulos (till riskgrupper: HIV, före TNF-hämmare, transplantation, nysmittade kontakter, barn): isoniazid 6–9 månader, rifampicin 4 månader eller rifapentin + isoniazid en gång i veckan i 12 veckor (3HP).
• BCG-vaccin – levande försvagad M. bovis. Skyddar effektivt mot miliär TB och tuberkulös meningit hos barn, men har opålitligt och avtagande skydd mot lungtuberkulos hos vuxna. I Sverige ges det riktat till barn med ursprung i högincidensland, inte i det allmänna programmet sedan 1975.
• Smittspårning och luftsmittsisolering på undertrycksrum tills mikroskopinegativitet och klinisk förbättring.

Tenta-fokus

Bakterien är strikt aerob – därför reaktiveras den i lungans apex där syretrycket är högst. TNF-alfa håller ihop granulomet – därför reaktiverar TNF-hämmare latent TB, vilket är skälet till obligat screening med IGRA före behandlingsstart. IGRA använder ESAT-6/CFP-10 som saknas i BCG och påverkas därför inte av vaccination, medan PPD gör det. Och: aldrig monoterapi – resistens uppstår inom dagar.

Klinisk pärla

Långdragen hosta över tre veckor + nattsvettningar + viktnedgång hos en person född i ett högincidensland är tuberkulos tills motsatsen bevisats – isolera först, utred sedan. Kom också ihåg att rifampicin färgar urinen orange och är en kraftig CYP450-inducerare: kvinnan på p-piller behöver kompletterande preventivmedel, och HIV-patientens antiretrovirala regim måste justeras.

Kopplingar

• Komplexets övriga: Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum.
• Övriga mykobakterier: Mycobacterium leprae, Icke-tuberkulösa mykobakterier, Mycobacterium avium.
• Granulomatösa differentialdiagnoser: Sarkoidos, Histoplasma, Nocardia, Brucella.
• Immunologi: Th1-svar, Fördröjd överkänslighet typ IV, Granulom.

Relaterat: Tuberkulos, Latent tuberkulos, Tuberkulintest, IGRA, Ziehl-Neelsen, Mykolsyror, Cordfaktor, Granulom, BCG-vaccin, Modul 3 - Luftvägs- och hudinfektioner & barnsjukdomar