Nocardia

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Bakterie · aerob aktinomycet · partiellt syrafast · grenad filamentös

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Bakterie, aerob aktinomycet (ordning Corynebacteriales, familj Nocardiaceae)
Genom	Cirkulärt DNA, 6–10 Mb — ett av de största bakteriegenomen, hög GC-halt (~68 %)
Gram och morfologi	Grampositiv, tunna (0,5–1 µm) grenade filament som fragmenterar i stavar och kocker — “pärlband”
Färgning	Partiellt syrafast (modifierad Ziehl-Neelsen / Kinyoun med 1 % svavelsyra) — avfärgas av den starka syra-alkohol som används vid vanlig ZN
Cellvägg	Mykolsyror (kortare än mykobakteriernas), arabinogalaktan, peptidoglykan
Syrekrav	Strikt aerob — nyckelskillnaden mot Actinomyces
Odling	Växer på blodagar och Sabouraud, men långsamt: 3–5 dygn till 2–4 veckor — laboratoriet måste informeras
Arter	N. farcinica (mest resistent, mest invasiv), N. nova, N. brasiliensis (hud/mycetom), N. cyriacigeorgica, N. asteroides-komplexet
Reservoar	Jord, ruttnande växtmaterial, vatten, damm — miljöbakterie, INTE normalflora
Vektor	Ingen
Smittväg	Inhalation av damm (pulmonell) eller direkt inokulation i huden (kutan)
Inkubationstid	Dagar till månader; ofta smygande
R₀	Ingen person-till-person-smitta — nosokomiala utbrott finns dock beskrivna
Geografi	Global; mycetom framför allt i tropiska torrområden
Målorgan	Lunga, hjärna, hud
Mortalitet	Pulmonell 15–30 %; disseminerad med CNS-engagemang upp till 50 %
Anmälningspliktig	Nej

Vad är agenset?

• Nocardia är en grampositiv, aerob aktinomycet — en bakterie som växer som grenade filament (hyfer) och därför i mikroskop kan misstas för en svamp. Filamenten är dock bakteriellt tunna (0,5–1 µm mot svamphyfernas 3–5 µm), saknar cellkärna och är känsliga för antibakteriella medel, inte antimykotika.
• Cellväggen innehåller mykolsyror, precis som hos Mycobacterium tuberculosis och Corynebacterium — men nocardiornas mykolsyror är kortare (40–60 kolatomer mot mykobakteriernas 60–90). Detta gör bakterien partiellt syrafast: den behåller karbolfuchsin vid avfärgning med svag (1 %) svavelsyra men inte med den starka syra-alkoholen i konventionell Ziehl-Neelsen. Laboratoriet måste därför specifikt ombes göra modifierad syrafast färgning.
• Genomet är stort (6–10 Mb) och innehåller ett stort antal gener för sekundärmetabolism, nedbrytning av komplexa kolföreningar och antibiotikaresistens — vilket speglar dess ekologiska nisch som jordlevande nedbrytare.
• Den finns inte i människans normalflora. Varje fynd i ett kliniskt prov ska värderas — men fynd i sputum kan vara kolonisation hos patienter med strukturell lungsjukdom.

Epidemiologi

• Incidens i höginkomstländer ungefär 0,3–0,4 fall per 100 000 och år; i Sverige rör det sig om några tiotal fall per år.
• Cirka 60–70 % av patienterna är immunsupprimerade. Riskfaktorer:
  • Långvarig kortikosteroidbehandling — den enskilt vanligaste riskfaktorn.
  • Organtransplantation (särskilt lung- och hjärttransplantation, incidens 0,6–3 %), hematopoetisk stamcellstransplantation.
  • HIV med CD4 <100 × 10⁶/l.
  • Hematologisk malignitet, cytostatika, TNF-hämmare och andra biologiska läkemedel.
  • Kronisk granulomatös sjukdom — nocardios är en av signaturinfektionerna vid defekt NADPH-oxidas.
• Cirka 30 % är immunkompetenta, och hos dem dominerar strukturell lungsjukdom (KOL, bronkiektasier, Cystisk fibros, alveolär proteinos) samt kutan inokulation efter jordkontakt.
• Män drabbas 2–3 gånger oftare än kvinnor.
• Mycetom (Madurafot) orsakat av N. brasiliensis förekommer framför allt i tropiska och subtropiska torrområden — Indien, Mexiko, Sudan — hos barfota jordbruksarbetare.
• Nosokomiala utbrott finns beskrivna, kopplade till byggdamm, ventilation och jord i sjukhusmiljö.

Smittvägar och smittsamhet

• Inhalation av jord- eller dammpartiklar innehållande fragmenterade filament — ger pulmonell nocardios, den vanligaste formen (~70 %).
• Direkt traumatisk inokulation — törntagg, träflis, jordkontaminerat sår, djurbett, kirurgi. Ger primär kutan nocardios, lymfokutan sjukdom eller mycetom.
• Hematogen spridning från lungan till hjärna, hud, njure och andra organ — disseminerad nocardios.
• Ingen smitta människa–människa vid normal kontakt. Enstaka nosokomiala överföringar via händer och kontaminerad utrustning finns rapporterade.
• Ingen vektor och ingen djurreservoar — bakterien kommer alltid från miljön.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Efter inhalation når fragment av filamenten alveolerna. Neutrofiler begränsar tillväxten men dödar inte bakterien; den definitiva eliminationen kräver aktiverade makrofager och ett T-cellsmedierat svar. Detta förklarar varför defekter i cellmedierad immunitet (steroider, transplantation, HIV) är den dominerande riskfaktorn.
• Bakterien överlever inuti makrofagen genom att:
  • Hämma fagosom–lysosomfusion — samma strategi som Mycobacterium tuberculosis.
  • Neutralisera den oxidativa bursten med superoxiddismutas och katalas.
  • Blockera fagosomens försurning.
• Cord factor (trehalosdimykolat) hämmar fagosomförsurning och är en virulensfaktor gemensam med mykobakterier.
• Infektionen ger blandat suppurativt och granulomatöst svar, ofta med abscessbildning och nekros snarare än välavgränsade granulom. Detta skiljer den histologiskt från tuberkulos.
• Uttalad neurotropism: Nocardia har en anmärkningsvärd förmåga att invadera CNS och bilda hjärnabscesser, ofta multipla och ofta helt utan neurologiska symtom initialt. Detta är kliniskt avgörande.
• Kutan sjukdom kan följa lymfbanorna i sporotrikoid mönster — en kedja av noduli längs en lymfbana, precis som vid Sporothrix-infektion.

Virulensfaktorer

• Mykolsyrarik cellvägg — resistens mot uttorkning, lysozym och intracellulär nedbrytning.
• Cord factor (trehalosdimykolat) — hämmar fagosom–lysosomfusion.
• Superoxiddismutas och katalas — inaktiverar den respiratoriska bursten; därav den särskilda sårbarheten vid kronisk granulomatös sjukdom.
• Hämning av fagosomförsurning — överlevnad i makrofager.
• Filamentös tillväxt — filamenten är för stora för att fagocyteras effektivt.
• Neurotropism — mekanismen är ofullständigt känd men involverar sannolikt förmågan att invadera och överleva i endotel.
• Naturlig resistens mot många antibiotika, inklusive betalaktamaser (särskilt N. farcinica, som är resistent mot tredje generationens cefalosporiner och ofta mot Trimetoprim-sulfametoxazol).
• Biofilmbildning på främmande material.

Symtom och klinisk bild

Pulmonell nocardios (~70 %)

• Smygande förlopp över veckor till månader: produktiv hosta, feber, nattsvettningar, viktnedgång, dyspné, pleuritsmärta, hemoptys.
• Kliniskt och radiologiskt nästan omöjlig att skilja från Tuberkulos, invasiv aspergillos eller malignitet.
• Radiologi: noduli (ofta multipla), konsolidering, kaviteter, pleuravätska, empyem. Kaviterande noduli hos immunsupprimerad patient är typiskt.
• Kan sprida sig direkt till bröstväggen och bilda fistlar.

CNS-nocardios (upp till 45 % av disseminerade fall)

• Hjärnabscess, ofta multipel och multilokulär, med tjock kapsel.
• Symtomen är ofta smygande och opåfallande — huvudvärk, personlighetsförändring, fokala bortfall, kramper; feber saknas ofta.
• Kan vara helt asymtomatisk vid diagnostillfället — därav rekommendationen om screening.

Kutan nocardios

• Primär kutan: abscess, cellulit, pustler efter inokulation. Ofta N. brasiliensis.
• Lymfokutan (sporotrikoid): primärlesion med noduli längs lymfbanan.
• Mycetom (Madurafot): kronisk, långsamt progredierande svullnad av foten eller handen med multipla fistlar som tömmer granula (korn), destruktion av mjukdelar och till slut skelett. Aktinomycetom (orsakat av bakterier som Nocardia) svarar på antibiotika, medan eumycetom (orsakat av svamp) ofta kräver kirurgi — en avgörande distinktion.
• Sekundär kutan vid disseminerad sjukdom.

Disseminerad nocardios

• Engagemang av ≥2 organ. Hud, njure, lever, mjälte, skelett, ögon (endoftalmit), hjärta.
• Mortalitet upp till 50 % med CNS-engagemang, högre vid uttalad immunsuppression.

Tenta-fokus

Varje patient med bekräftad nocardios utanför CNS ska genomgå MR eller DT hjärna — även utan neurologiska symtom. Upp till en tredjedel har asymtomatiska hjärnabscesser, och fyndet ändrar både behandlingsval (medel med god CNS-penetration) och behandlingstid (12 månader i stället för 6). Kom också ihåg triaden lunga + hjärna + hud hos en steroidbehandlad eller transplanterad patient.

Klinisk pärla

Nocardia kontra Actinomyces — den enskilt vanligaste tentafrågan om aktinomyceter:

• Nocardia: aerob, partiellt syrafast, miljöbakterie (jord), drabbar immunsupprimerade, går till lunga och hjärna, behandlas med Trimetoprim-sulfametoxazol.
• Actinomyces: anaerob, inte syrafast, normalflora i munhålan, drabbar immunkompetenta efter slemhinneskada, ger cervikofacial “lumpy jaw” med svavelkorn, behandlas med högdos penicillin. Minnesregel: Nocardia = Not anaerob, sulfa; Actinomyces = Anaerob, penicillin.

Diagnostik

• Gramfärgning: tunna, grampositiva, grenade, pärlbandsliknande filament — ett mycket karakteristiskt fynd som direkt ska väcka misstanken.
• Modifierad syrafast färgning (Kinyoun med 1 % svavelsyra) — positiv, till skillnad från Actinomyces. Måste beställas.
• Odling från sputum, BAL, abscessmaterial, biopsi, likvor eller blod. Meddela laboratoriet misstanken — plattorna måste hållas kvar i 2–4 veckor och inkuberas i luft. Kolonierna är torra, vitgula till orangea, med jordlukt.
• Artbestämning med 16S rRNA-sekvensering eller MALDI-TOF — nödvändig eftersom resistensmönstret är artspecifikt.
• Resistensbestämning ska alltid göras — N. farcinica är ofta resistent mot cefalosporiner och trimetoprim-sulfa.
• DT thorax och MR hjärna hos alla med bekräftad nocardios.
• Blododling vid disseminerad misstanke (låg sensitivitet, långsam).
• Vid mycetom: undersökning av granula och histopatologi.

Behandling och profylax

• Trimetoprim-sulfametoxazol är förstahandsval vid de flesta arter, i hög dos (15 mg/kg och dygn av trimetoprimkomponenten uppdelat på 2–4 doser vid svår sjukdom).
• Vid svår, disseminerad eller CNS-sjukdom ges initialt kombinationsbehandling intravenöst, typiskt trimetoprim-sulfametoxazol + Imipenem eller Meropenem ± amikacin, tills kliniskt svar och resistensbesked.
  • Linezolid är aktivt mot i princip alla Nocardia-arter och har utmärkt CNS-penetration — värdefullt reservmedel, men begränsat av myelosuppression och neuropati vid långtidsbehandling.
  • Alternativ: ceftriaxon (ej vid N. farcinica), amikacin, moxifloxacin, minocyklin.
• Behandlingstiden är lång: 6 månader vid lokaliserad sjukdom hos immunkompetent, minst 12 månader vid CNS-engagemang, disseminerad sjukdom eller kvarstående immunsuppression. Recidivrisken vid för kort behandling är hög.
• Kirurgi: dränage av abscesser, särskilt hjärnabscesser >2,5 cm eller vid utebliven effekt; empyemdränage.
• Immunsuppressionen bör om möjligt reduceras.
• Profylax: patienter som får Trimetoprim-sulfametoxazol som Pneumocystis-profylax har lägre risk för nocardios — men profylaxdosen är inte fullt skyddande och genombrott förekommer. Immunsupprimerade bör undvika jordarbete och damm, eller använda andningsskydd.
• Inget vaccin finns.

Kopplingar

Relaterat: Actinomyces, Aktinomyceter, Mycobacterium tuberculosis, Trimetoprim-sulfametoxazol, Linezolid, Hjärnabscess, Immunsuppression, Kronisk granulomatös sjukdom, Opportunistisk infektion, Syrafast färgning, Modul 1 - Allmän mikrobiologi, Modul 3 - Luftvägs- och hudinfektioner & barnsjukdomar