Pneumocystis jirovecii

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Svamp · atypisk, ej odlingsbar · kolesterol i membranet · aidsdefinierande

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Svamp (ascomycet) — klassificerades tidigare felaktigt som protozo
Genom	~8 Mb, kraftigt reducerat — saknar gener för aminosyrasyntes och för många metabola vägar
Cellmembran	Kolesterol i stället för Ergosterol — därför verkningslös mot azoler och amfotericin B
Cellvägg	Innehåller β-1,3-glukan — grunden för β-D-glukantestet; ekinokandiner har viss effekt på cystformen
Former	Trofozoit (trofisk form, 1–4 µm, dominerar numerärt) och cysta/ascus (5–8 µm med 8 intracystiska kroppar)
Odling	Kan INTE odlas — obligat värdbunden, ingen rutinodling finns
Reservoar	Människan — arten är strikt värdspecifik (P. carinii infekterar råtta, inte människa)
Vektor	Ingen
Smittväg	Luftburen, person-till-person — även från asymtomatiska bärare
Inkubationstid	Veckor; vid HIV smygande över veckor, vid icke-HIV akut över dagar
R₀	Ej etablerat; nosokomiala utbrott på transplantations- och njurmedicinavdelningar är väldokumenterade
Geografi	Global; serokonversion hos >80 % av barn före 4 års ålder
Målorgan	Lunga — alveolerna; extrapulmonell sjukdom sällsynt
Mortalitet	HIV-associerad PCP 10–20 %; icke-HIV-associerad 30–60 %
Anmälningspliktig	Nej

Vad är agenset?

• Pneumocystis jirovecii (tidigare P. carinii hos människa) är en svamp — ett faktum som fastställdes genom rRNA-sekvensering 1988 efter att organismen i decennier klassificerats som en protozo på grund av sitt utseende, sin avsaknad av ergosterol och sin känslighet för antiprotozoiska medel. Detta är en klassisk tentafråga.
• Den är en ascomycet men saknar de flesta typiska svampdrag: den bildar inga hyfer, kan inte odlas in vitro och har ett kraftigt reducerat genom som saknar gener för syntes av aminosyror och många metaboliter. Den är därför helt beroende av värdens alveolära miljö.
• Den avgörande farmakologiska särdraget är att cellmembranet innehåller Kolesterol, inte Ergosterol. Svampen tar upp kolesterol från värdens surfaktant i stället för att syntetisera ergosterol. Följden är att alla azoler och amfotericin B är verkningslösa — behandlingen bygger i stället på hämning av folatsyntesen med Trimetoprim-sulfametoxazol.
• Cellväggen innehåller däremot β-1,3-glukan, vilket förklarar två saker: att β-D-glukantestet är positivt (och mycket användbart), och att ekinokandiner har viss aktivitet mot cystformen (men inte mot trofozoiterna, varför de inte duger som monoterapi).
• Den är strikt värtspecifik. P. jirovecii infekterar bara människa; P. carinii infekterar råtta. Namnbytet gjordes 2002 för att undvika förväxling — men förkortningen PCP behölls, numera utläst “Pneumocystis pneumoni”.

Epidemiologi

• Exponeringen är närmast universell: mer än 80 % av barn har antikroppar mot P. jirovecii före 4 års ålder, oftast efter en subklinisk luftvägsinfektion.
• PCP var den definierande sjukdomen i aidsepidemins början — de fem fallen av Pneumocystis-pneumoni hos tidigare friska homosexuella män i Los Angeles, rapporterade i MMWR i juni 1981, var den första beskrivningen av aids.
• Före profylaxeran drabbades 70–80 % av alla aidspatienter. Med Trimetoprim-sulfametoxazol-profylax och antiretroviral behandling har incidensen fallit dramatiskt, men sjukdomen är fortfarande den vanligaste aidsdefinierande opportunistiska infektionen och drabbar framför allt patienter med odiagnostiserad HIV.
• Riskgrupper:
  • HIV med CD4 <200 × 10⁶/l — risken stiger brant under denna nivå, och särskilt under 100. Även CD4-andel <14 % eller samtidig oral candidiasis ökar risken.
  • Långvarig kortikosteroidbehandling — motsvarande ≥20 mg prednisolon dagligen i ≥4 veckor. Den vanligaste riskfaktorn bland icke-HIV-patienter.
  • Hematologisk malignitet, särskilt akut lymfatisk leukemi och lymfom; rituximab ökar risken påtagligt.
  • Organtransplantation (framför allt njur- och lungtransplantation) och stamcellstransplantation.
  • Autoimmun sjukdom behandlad med metotrexat, cyklofosfamid, TNF-hämmare eller granulomatos med polyangit.
  • Primära immunbrister — särskilt SCID och hyper-IgM-syndrom (CD40L-brist), där PCP hos ett spädbarn kan vara debutsymtomet.
  • Grav malnutrition hos spädbarn — den ursprungliga beskrivningen från europeiska barnhem efter andra världskriget.
• Kolonisation hos friska och hos patienter med KOL är vanlig och komplicerar tolkningen av PCR-svar.
• Nosokomiala utbrott, särskilt på njurtransplantationsenheter, har kartlagts genom genotypning och visar direkt patient-till-patient-spridning — vilket motiverar isolering av PCP-patienter från andra immunsupprimerade.

Smittvägar och smittsamhet

• Luftburen smitta människa till människa — visad i djurmodeller och i nosokomiala utbrott genom molekylär typning.
• Asymtomatiska bärare, inklusive friska vuxna och gravida, kan vara smittkälla. Detta har ersatt den äldre uppfattningen att PCP alltid representerar reaktivering av en latent barndomsinfektion.
• Reaktivering av latent infektion kan också förekomma, men de novo-smitta anses i dag vara den viktigaste vägen hos vuxna.
• Ingen miljöreservoar och ingen vektor — svampen kan inte odlas eller påvisas i miljön.
• Ingen vertikal smitta av klinisk betydelse.
• Praktisk konsekvens: en patient med PCP bör inte vårdas i samma rum som andra immunsupprimerade patienter.

Livscykel

• Livscykeln utspelas helt i alveolen och har två huvudformer:
  1. Trofozoit (trofisk form) — 1–4 µm, tunnväggig, amöboid, dominerar numerärt (90–95 %). Fäster tätt vid typ I-pneumocyter via en interdigiterande kontakt utan att invadera cellen.
  2. Cysta (ascus) — 5–8 µm, tjockvägg med β-glukan, innehåller åtta intracystiska kroppar (ascosporer) som frisätts och blir nya trofozoiter.
• Cykeln innefattar både asexuell binär delning av trofozoiter och en sexuell fas där två trofozoiter konjugerar och bildar en zygot som genomgår meios och mitos till åtta ascosporer inuti asket.
• Trofozoiterna fäster vid typ I-pneumocyten via fibronektin, vitronektin och mannosreceptorer — bindningen krävs för svampens tillväxt, sannolikt genom signalering och näringstillförsel.
• Svampen invaderar inte cellen och sprider sig i regel inte utanför lungan — den förökar sig extracellulärt i alveolarrummet och fyller det med ett skummande, eosinofilt exsudat.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Alveolen är den enda nischen. Svampen fäster vid typ I-pneumocyter och förökar sig i alveolarrummet.
• Skadan är till stor del immunmedierad, inte direkt cytotoxisk. Detta är den centrala patofysiologiska insikten och förklarar flera kliniska paradoxer:
  • Hos HIV-patienter med mycket lågt CD4 är inflammationssvaret svagt, svampbördan hög och förloppet smygande över veckor med relativt måttlig hypoxi.
  • Hos icke-HIV-patienter (steroidbehandlade, transplanterade) är svampbördan låg men det inflammatoriska svaret kraftigt, vilket ger ett akut, fulminant förlopp över dagar med svår hypoxi och betydligt högre mortalitet (30–60 %).
  • Kliniska försämringen de första dygnen efter behandlingsstart beror på att döende svampar frisätter β-glukan och andra antigen som förvärrar inflammationen — därav indikationen för adjuvant kortison.
• Alveolarmakrofager är den huvudsakliga effektorcellen och kräver CD4-T-cellshjälp med IFN-γ för att aktiveras. CD4-brist är därför den centrala riskfaktorn.
• Alveolarrummet fylls av ett skummande, eosinofilt, proteinrikt exsudat som består av svamporganismer, surfaktantkomponenter och värdproteiner. Detta ger den karakteristiska histologiska bilden.
• Surfaktantfunktionen försämras: fosfolipidhalten sjunker medan surfaktantproteinerna A och D ökar. Detta bidrar till alveolarkollaps.
• Alveolokapillär barriärskada ger diffusionsstörning — därav den uttalade hypoxin, den förhöjda alveoloarteriella syrgasgradienten och den karakteristiska desaturationen vid ansträngning som ofta föregår vilohypoxi.
• Pneumatoceler och pneumothorax uppstår genom cystisk destruktion, särskilt hos patienter som fått inhalerad pentamidin som profylax (som når apikala segment dåligt).
• Extrapulmonell sjukdom (mjälte, lever, benmärg, sköldkörtel, öga, öra) är sällsynt (<3 %) och förekommer nästan bara vid mycket djup immunsuppression eller vid inhalationsprofylax som skyddar lungan men inte kroppen i övrigt.

Virulensfaktorer

• Major surface glycoprotein (MSG/gpA) — det dominerande ytantigenet, medierar bindning till fibronektin, vitronektin och mannosreceptorer. Kodas av en multigenfamilj med cirka 50–100 varianter, av vilka bara en uttrycks åt gången från ett enda uttryckslocus — ett antigenvariationssystem som möjliggör kronisk persistens och undflyende av antikroppssvar.
• Kolesterol i membranet — kringgår hela ergosterolriktad antimykotikaterapi (intrinsisk resistens mot azoler och polyener).
• β-1,3-glukan i cystväggen — driver inflammationen via Dectin-1 och är samtidigt måltavla för ekinokandiner och grunden för BDG-testet.
• Tät adhesion till typ I-pneumocyter utan invasion — undviker intracellulära försvarsmekanismer.
• Nedreglering av alveolarmakrofagens funktion — svampen minskar makrofagens uttryck av mannosreceptor och hämmar dess fagocytiska kapacitet.
• Förmåga att inte kunna odlas — inte en virulensfaktor i sig, men den har kraftigt fördröjt forskning och läkemedelsutveckling.
• Mutationer i DHPS (dihydropteroatsyntas) — associerade med tidigare sulfaexponering; deras kliniska betydelse för behandlingssvikt är omdiskuterad men fyndet talar för selektionstryck.

Symtom och klinisk bild

Den klassiska triaden vid HIV-associerad PCP:

• Subakut progredierande dyspné över 2–4 veckor.
• Torrhosta — sputumproduktion är ovanligt och talar för annan diagnos.
• Feber, ofta måttlig.

Övriga fynd:

• Uttalad hypoxi som står i missförhållande till en förvånansvärt normal lungauskultation — lungorna låter ofta rena. Detta är ett klassiskt och tentaviktigt fynd.
• Desaturation vid ansträngning — mycket känsligt tidigt tecken; be patienten gå i korridoren med pulsoximeter.
• Trötthet, viktnedgång, nattsvettningar.
• Pneumothorax — plötslig försämring, särskilt vid cystisk sjukdom.
• Förhöjt LD (>500 U/l) hos de flesta — känsligt men helt ospecifikt; ett normalt LD gör diagnosen mindre sannolik.
• Röntgen thorax: bilaterala, perihilära, diffusa interstitiella infiltrat i “fjärilsmönster”. Röntgen kan vara helt normal i upp till 25 % av tidiga fall.
• DT thorax med hög upplösning: diffusa mattglasförtätningar med basal och perihilär dominans, ibland med “crazy paving”, cystor och pneumatoceler. En normal HRCT utesluter i praktiken PCP — ett mycket användbart negativt prediktivt värde.
• Pleuravätska och lymfadenopati saknas i regel — deras närvaro talar för annan diagnos.

Skillnaden mellan HIV och icke-HIV:

	HIV-associerad	Icke-HIV-associerad
Debut	Smygande, 2–4 veckor	Akut, dagar
Svampbörda	Hög	Låg
Inflammation	Låg	Kraftig
Diagnostisk sensitivitet i inducerat sputum	God	Dålig — kräver BAL
Hypoxi	Måttlig till svår	Svår
Mortalitet	10–20 %	30–60 %

Tenta-fokus

Trimetoprim-sulfametoxazol är förstahandsval både för behandling och för profylax — inga antimykotika fungerar. Skälet är att Pneumocystis har kolesterol i stället för ergosterol i membranet, vilket gör azoler och amfotericin B verkningslösa. Behandlingen riktar sig i stället mot folatsyntesen (sulfametoxazol hämmar dihydropteroatsyntas, trimetoprim hämmar dihydrofolatreduktas). Adjuvant kortison ska ges vid PaO₂ <9,3 kPa (70 mmHg) på luft eller alveoloarteriell gradient >4,7 kPa (35 mmHg) — och det ska ges inom 72 timmar från behandlingsstart, eftersom syftet är att dämpa den inflammatoriska försämring som orsakas av döende svampar. Kortison minskar mortaliteten och risken för respiratorisk svikt.

Klinisk pärla

PCP hos en patient utan känd HIV är en stark indikation för HIV-testning — hos många är PCP den sjukdom som avslöjar en odiagnostiserad HIV-infektion. Kom också ihåg den motsatta kliniska fällan: en patient med lupus, vaskulit eller lymfom som stått på ≥20 mg prednisolon i mer än en månad och som insjuknar akut med dyspné och svår hypoxi men “ren” auskultation har PCP tills motsatsen bevisats — och den gruppen har högre mortalitet än HIV-patienterna, eftersom diagnosen ofta ställs sent.

Diagnostik

• Diagnosen kräver påvisning av organismen — den kan inte odlas.
• Prov: inducerat sputum (sensitivitet 50–90 %, bäst vid HIV med hög svampbörda) eller bronkoalveolärt lavage (BAL) — sensitivitet 90–99 % och den metod som krävs hos icke-HIV-patienter. Transbronkiell eller öppen lungbiopsi i sällsynta fall.
• Färgningar:
  • Grocott/GMS-silverfärgning — färgar cystväggen svart; klassisk “krossad pingisboll”-morfologi.
  • Toluidinblå — cystor.
  • Giemsa/Diff-Quik/Wright — färgar trofozoiter och intracystiska kroppar men inte cystväggen.
  • Direkt immunfluorescens med monoklonala antikroppar — högst sensitivitet av de morfologiska metoderna, färgar både cystor och trofozoiter.
• PCR (kvantitativ, på BAL eller inducerat sputum) — mycket hög sensitivitet men skiljer inte infektion från kolonisation. Kvantitativ PCR med tröskelvärde förbättrar specificiteten; ett negativt PCR utesluter i praktiken PCP.
• β-D-glukan i serum — hög sensitivitet (>90 %) vid PCP; ett normalt värde gör diagnosen osannolik. Ospecifikt (positivt även vid candidiasis och aspergillos, negativt vid kryptokockos och mukormykos).
• LD i serum — känsligt men ospecifikt; kan användas för att följa behandlingssvar.
• Blodgas med beräkning av alveoloarteriell gradient — styr indikationen för kortison.
• HRCT thorax — mattglasförtätningar; normal HRCT utesluter i praktiken diagnosen.
• HIV-test ska alltid tas.

Behandling och profylax

Behandling (21 dygn):

• Trimetoprim-sulfametoxazol i hög dos: 15–20 mg/kg och dygn av trimetoprimkomponenten, uppdelat på 3–4 doser, intravenöst eller peroralt i 21 dygn. Biotillgängligheten peroralt är utmärkt.
  • Biverkningar är vanliga, särskilt hos HIV-patienter (upp till 50 %): utslag, feber, hyperkalemi, kreatininstegring (genom hämning av tubulär kreatininsekretion — inte äkta njurskada), benmärgshämning, levertoxicitet, Stevens-Johnsons syndrom.
  • Kontrollera G6PD vid misstanke — sulfa kan ge hemolys.
• Adjuvant kortison vid PaO₂ <9,3 kPa på luft eller A-a-gradient >4,7 kPa: prednisolon 40 mg × 2 i 5 dygn, 40 mg × 1 i 5 dygn, sedan 20 mg × 1 i 11 dygn. Ska ges inom 72 timmar. Evidensen gäller HIV-patienter men extrapoleras ofta.
• Alternativ vid intolerans eller svikt:
  • Klindamycin + Primakin — bäst dokumenterade alternativet vid svår sjukdom (kontrollera G6PD).
  • Pentamidin intravenöst — effektivt men toxiskt: hypoglykemi följt av hyperglykemi och diabetes, nefrotoxicitet, pankreatit, QT-förlängning, hypotoni.
  • Atovakvon — vid lindrig till måttlig sjukdom; god tolerabilitet, tas med fet föda.
  • Trimetoprim + dapson — vid lindrig till måttlig sjukdom (kontrollera G6PD).
  • Ekinokandiner ensamt duger inte (verkar bara på cystformen) men kan användas i kombination i refraktära fall.
• Antiretroviral behandling hos nydiagnostiserad HIV bör startas inom 2 veckor — till skillnad från vid kryptokockmeningit, där den ska skjutas upp. IRIS förekommer men är sällan livshotande i lungan.

Profylax:

• Indikationer: HIV med CD4 <200 × 10⁶/l (eller CD4-andel <14 %, oral candidiasis, tidigare PCP); prednisolon ≥20 mg dagligen i ≥4 veckor; akut lymfatisk leukemi; organ- och stamcellstransplantation; vissa primära immunbrister; behandling med alemtuzumab, temozolomid, purinanaloger eller långvarig rituximab.
• Förstahandsval: Trimetoprim-sulfametoxazol 400/80 mg dagligen eller 800/160 mg tre gånger per vecka. Denna profylax skyddar dessutom mot toxoplasmos, nokardios, listerios och vissa bakteriella luftvägsinfektioner — en betydande bonuseffekt.
• Alternativ: dapson, atovakvon, inhalerad pentamidin (skyddar bara lungan, ger sämre skydd i apex och skyddar inte mot extrapulmonell sjukdom eller toxoplasmos).
• Profylaxen kan sättas ut när CD4 varit >200 × 10⁶/l i minst 3 månader med supprimerad virusmängd, eller när steroiddosen trappats ned.
• Inget vaccin finns.

Kopplingar

Relaterat: Svampar, HIV, Aids, Trimetoprim-sulfametoxazol, Kortikosteroider, Toxoplasma gondii, Cryptococcus neoformans, Candida albicans, Aspergillus, Immunsuppression, Opportunistisk infektion, Hypoxi, Modul 3 - Luftvägs- och hudinfektioner & barnsjukdomar