Cryptococcus neoformans

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Svamp · inkapslad jästsvamp · miljösvamp · neurotrop opportunist

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Svamp (eukaryot), jästsvamp, basidiomycet
Genom	Haploid, ~19 Mb, 14 kromosomer, ~6 900 gener
Morfologi	Rund till oval jästcell 5–10 µm med smal knoppningsbas; bildar inga hyfer eller pseudohyfer i vävnad
Kapsel	Tjock polysackaridkapsel av glukuronoxylomannan (GXM) — den definierande virulensfaktorn
Färgning	Tuschpreparat (India ink) visar kapseln som en ljus halo; mucikarmin färgar kapseln röd
Cellmembran	Ergosterol
Odling	Sabouraud, 2–5 dygn; urea-positiv; brun kolonifärg på fågelfröagar (Niger seed) pga melanin
Arter/komplex	C. neoformans (serotyp A och D — immunsupprimerade), C. gattii (serotyp B och C — immunkompetenta)
Reservoar	C. neoformans: fågelträck, framför allt duvspillning, och jord. C. gattii: eukalyptusträd och andra träd
Vektor	Ingen
Smittväg	Inhalation av desickerade jästceller eller basidiosporer
Inkubationstid	Veckor till år (reaktivering av latent infektion)
R₀	Ingen person-till-person-smitta (utom via transplanterat organ)
Geografi	Global; ~150 000 fall av kryptokockmeningit per år, ~110 000 dödsfall, mest i Afrika söder om Sahara
Målorgan	Lunga och CNS — särskilt hjärnhinnor och basala ganglier
Mortalitet	Kryptokockmeningit obehandlad 100 %; behandlad 10–30 % i höginkomstländer, 50–70 % i låginkomstländer
Anmälningspliktig	Nej

Vad är agenset?

• Cryptococcus neoformans är en inkapslad jästsvamp och en av världens vanligaste dödsorsaker bland HIV-positiva. Den är en basidiomycet — närmare besläktad med de svampar man plockar i skogen än med Candida.
• Det definierande draget är den tjocka polysackaridkapseln, som består huvudsakligen av glukuronoxylomannan (GXM) samt galaktoxylomannan och mannoproteiner. Kapseln kan svälla till flera gånger cellens diameter i värden och är både virulensfaktorn, det diagnostiska antigenet och en förklaring till sjukdomens patofysiologi.
• Den bildar inga hyfer eller pseudohyfer i vävnad — man ser bara runda jästceller med smal knoppningsbas och en klar zon runt cellen där kapseln ligger.
• Den producerar melanin genom att omvandla dopamin och andra katekolaminer med hjälp av enzymet lakkas. Detta är en direkt förklaring till svampens neurotropism: CNS är rikt på katekolaminer, vilket ger svampen både substrat och skydd. Melaninproduktionen används också diagnostiskt (brun kolonifärg på fågelfröagar).
• Två distinkta arter med olika epidemiologi:
  • C. neoformans — associerad med fågelträck (särskilt duvspillning), global utbredning, drabbar nästan uteslutande immunsupprimerade.
  • C. gattii — associerad med eukalyptus och andra träd, ursprungligen tropisk/subtropisk men orsakade från 1999 ett stort utbrott på Vancouver Island och i nordvästra USA. Drabbar immunkompetenta, ger oftare kryptokockom (massa) i lunga och hjärna och svarar långsammare på behandling.

Epidemiologi

• Globalt uppskattningsvis 150 000–225 000 fall av kryptokockmeningit per år med cirka 110 000–180 000 dödsfall — merparten i Afrika söder om Sahara. Kryptokockmeningit är därmed en av de vanligaste dödsorsakerna vid aids globalt, jämförbar med tuberkulos.
• Den absolut viktigaste riskfaktorn är HIV med CD4 <100 × 10⁶/l, och risken stiger brant under 50.
• Andra riskgrupper: organtransplanterade (2–5 % risk), långvarig kortikosteroidbehandling, Sarkoidos (även utan steroider), lymfom och lymfoproliferativ sjukdom, Levercirros, idiopatisk CD4-lymfopeni, anti-GM-CSF-autoantikroppar (starkt kopplat till C. gattii-sjukdom hos “immunkompetenta”), monoklonala antikroppar mot TNF och sarilumab.
• Serologisk exponering är utbredd — de flesta barn i storstäder har antikroppar mot Cryptococcus vid 5 års ålder, vilket talar för att primärinfektionen är vanlig, subklinisk och följs av latens i hilära lymfkörtlar. Sjukdom hos vuxna representerar därför ofta reaktivering, precis som vid tuberkulos.
• I Sverige rör det sig om enstaka fall per år, i regel hos HIV-patienter med sen diagnos eller hos transplanterade.
• C. gattii-utbrottet på Vancouver Island från 1999 är ett klassiskt exempel på en svamppatogen som etablerar sig i ett nytt tempererat område, möjligen kopplat till klimatförändring.

Smittvägar och smittsamhet

• Inhalation av små, uttorkade jästceller eller basidiosporer (1–3 µm) från miljön — jord kontaminerad av duvspillning (duvor bär svampen i tarmen men blir inte sjuka, eftersom deras kroppstemperatur på 42 °C hämmar tillväxt), ruttnande trä eller eukalyptus.
• Ingen person-till-person-smitta.
• Överföring via transplanterat organ finns dokumenterad — donatorn hade oupptäckt infektion.
• Direkt inokulation i hud vid trauma är sällsynt.
• Ingen vektor.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Primärinfektion i lungan: inhalerade partiklar deponeras i alveolerna. Hos immunkompetenta kontrolleras infektionen av alveolarmakrofager och ett Th1-svar med IFN-γ och bildar en granulomatös härd som ofta kalcifieras. Svampen kan dock överleva latent inuti makrofager i hilära lymfkörtlar i åratal.
• Reaktivering sker när den cellmedierade immuniteten sviktar (CD4-brist, steroider, transplantation).
• Överlevnad inuti makrofagen: svampen är en fakultativ intracellulär patogen som förökar sig i fagosomen och kan lämna makrofagen genom “vomocytos” (non-lytic exocytosis) — den kastas ut utan att makrofagen dör, vilket gör att båda överlever. Detta möjliggör spridning under skydd av värdcellen — en trojansk häst.
• Neurotropism och CNS-invasion — det centrala kliniska draget. Svampen tar sig över blod-hjärnbarriären på tre sätt:
  1. Transcytos genom endotelcellen, medierad av hyaluronsyra som binder CD44 på endotelet.
  2. Paracellulär passage efter proteasmedierad skada på tight junctions.
  3. Trojansk häst inuti monocyter.
• I CNS finns rikligt med katekolaminer som svampen använder som substrat för melaninproduktion, vilket skyddar den mot oxidativ stress. Dessutom saknar CNS effektiva komplementkomponenter och har begränsad immunövervakning — en idealisk nisch.
• I hjärnan expanderar svampen i de perivaskulära Virchow-Robin-rummen och skapar gelatinösa pseudocystor (“soap bubble lesions”), framför allt i basala ganglierna. Den kapselrika massan ser vid obduktion ut som såpbubblor.
• Inflammationen är påfallande sparsam hos den kraftigt immunsupprimerade — svampen växer till enorma mängder utan att ge klassiska meningittecken. Detta förklarar varför kryptokockmeningit ofta har smygande debut utan nackstyvhet och utan feber.
• Förhöjt intrakraniellt tryck är det som dödar. Trycket beror på att kapselpolysackariden blockerar araknoidalvilli och därmed likvorresorptionen, samt på den rena svampmassan. Trycket kan överstiga 50 cm H₂O.

Virulensfaktorer

• Polysackaridkapseln (GXM) — den viktigaste:
  • Antifagocytisk — hindrar makrofagerna från att binda och sluka svampen.
  • Immunsuppressiv — GXM frisätts i stora mängder, binder till TLR4 och CD14, inducerar IL-10, hämmar TNF-α och neutrofilmigration, inducerar apoptos i makrofager och T-celler samt orsakar utgjutning av L-selektin från neutrofiler.
  • Blockerar komplementaktivering och döljer underliggande PAMPs.
  • Blockerar likvorresorptionen → intrakraniell tryckstegring.
  • Sväller kraftigt i värden och kan bilda titanceller (upp till 100 µm) som är helt fagocytosresistenta och har ökad resistens mot oxidativ stress.
• Melanin (via lakkas) — antioxidant, skyddar mot fria radikaler, mot antimykotika (särskilt amfotericin B) och mot värdens mikrobicida mekanismer. Kopplar samman med neurotropismen.
• Ureas — spjälkar urea till ammoniak, underlättar passagen över blod-hjärnbarriären genom att skada endotelet, och är samtidigt ett snabbt diagnostiskt test.
• Fosfolipas B1 — skadar värdmembran, underlättar spridning och intracellulär överlevnad.
• Termotolerans — tillväxt vid 37 °C skiljer patogena från icke-patogena kryptokocker.
• Hyaluronsyra på cellytan — binder CD44 på hjärnendotel och medierar transcytos.
• Vomocytos — icke-lytisk uttömning ur makrofager, möjliggör spridning.
• Titanceller och mikroceller — morfologisk plasticitet som anpassar svampen till olika vävnadsnischer.
• Antioxidativa system (superoxiddismutas, tioredoxin, mannitolproduktion — mannitol bidrar dessutom till hjärnödemet).

Symtom och klinisk bild

Pulmonell kryptokockos

• Hos immunkompetenta: ofta asymtomatisk eller lindrig, upptäcks som en solitär nodulus på lungröntgen — imiterar malignitet och opereras inte sällan på cancermisstanke.
• Hos immunsupprimerade: feber, hosta, dyspné, bröstsmärta; diffusa interstitiella infiltrat som kan likna pneumocystispneumoni; ARDS i svåra fall.
• C. gattii ger oftare stora kryptokockom (massa) i lungan.

Kryptokockmeningit (kryptokockmeningoencefalit) — den dominerande manifestationen

• Smygande debut över 1–4 veckor, vilket skiljer den från bakteriell meningit.
• Huvudvärk (>75 %) och feber (~60 %) är vanligast.
• Nackstyvhet och fotofobi saknas ofta — meningismen är svag eller obefintlig hos de mest immunsupprimerade, eftersom inflammationssvaret är så dämpat. Detta är ett klassiskt och farligt drag.
• Personlighetsförändring, förvirring, letargi, minnesstörning — encefalitkomponenten.
• Symtom på förhöjt intrakraniellt tryck: svår huvudvärk, kräkningar, papillödem, synnedgång och blindhet, hörselnedsättning, kranialnervspareser (särskilt VI), medvetandesänkning.
• Kramper och fokala bortfall vid kryptokockom.
• Obehandlad är sjukdomen alltid dödlig.

Disseminerad kryptokockos

• Hud: umbilicerade papler som liknar Molluscum contagiosum — ett viktigt kliniskt tecken hos HIV-patienter, ofta i ansiktet. Även noduli, sår och cellulitliknande förändringar.
• Prostata — betraktas som ett reservoar för recidiv.
• Ben, lever, njure, binjure, öga (korioretinit).
• Fungemi — ses hos upp till en tredjedel av HIV-patienter med meningit och innebär sämre prognos.

Kryptokock-IRIS

• Paradoxal försämring efter insatt antiretroviral behandling, när det återhämtade immunsystemet börjar reagera på kvarvarande svampantigen. Ger förvärrad meningit, tryckstegring och lymfadenit. Därför ska antiretroviral behandling fördröjas 4–6 veckor efter start av antimykotisk behandling vid kryptokockmeningit — tidig start ökar mortaliteten (COAT-studien).

Tenta-fokus

Behandlingen av det förhöjda intrakraniella trycket är minst lika viktig som antimykotikan och är den enskilt viktigaste åtgärden för att förhindra död och blindhet. Öppningstrycket ska mätas vid varje lumbalpunktion. Vid tryck ≥25 cm H₂O görs terapeutiska lumbalpunktioner dagligen med tappning av likvor tills trycket halverats eller normaliserats. Steroider, mannitol och acetazolamid har INTE visad effekt och kortikosteroider ökade mortaliteten i en randomiserad studie (CryptoDex). Vid refraktärt tryck läggs lumbal dränage eller ventrikuloperitoneal shunt.

Klinisk pärla

Kryptokockantigen (CrAg) i serum är ett utmärkt test — sensitivitet och specificitet över 95 % — och finns som lateral flow-snabbtest (LFA) som kan användas på blod, likvor och urin utan laboratorieutrustning. WHO rekommenderar CrAg-screening av alla HIV-patienter med CD4 <100 × 10⁶/l, eftersom antigenet blir positivt veckor till månader innan meningiten bryter ut och preemptiv flukonazolbehandling då kan förhindra sjukdomen helt. Detta är ett av de mest kostnadseffektiva interventionerna inom global HIV-vård.

Diagnostik

• Kryptokockantigen (CrAg) i serum och likvor — förstahandsmetod, snabbtest (LFA) tillgängligt. Kvantitativ titer korrelerar med svampbörda och prognos. Följer inte behandlingssvaret väl — titern kan förbli hög länge efter utläkning.
• Tuschpreparat (India ink) på likvor: jästceller med klar halo (kapseln tränger undan tuschpartiklarna). Sensitivitet ~80 % vid HIV (hög svampbörda) men bara ~50 % hos övriga. Klassiskt undervisningspreparat.
• Odling av likvor och blod — fortsatt referensmetod; kvantitativ svampodling (CFU/ml likvor) används i studier för att mäta “early fungicidal activity”.
• Likvoranalys: öppningstryck (obligatoriskt!), ofta måttlig lymfocytär pleocytos, lätt förhöjt protein, lågt eller normalt glukos. Hos kraftigt immunsupprimerade kan likvor vara nästan normal trots massiv svampbörda — ett viktigt varningsfynd.
• Histopatologi: mucikarmin färgar kapseln röd, Fontana-Masson färgar melanin (användbart för kapselfattiga stammar), GMS och PAS färgar cellväggen.
• Ureastest positivt, brun kolonifärg på fågelfröagar.
• MR hjärna: gelatinösa pseudocystor i basala ganglier, kryptokockom, hydrocefalus. Kan vara helt normal.
• β-D-glukan är NEGATIVT vid kryptokockos — kapseln maskerar β-glukanet. Viktigt att känna till, eftersom ett negativt BDG inte utesluter kryptokockos.

Behandling och profylax

Kryptokockmeningit behandlas i tre faser:

1. Induktion (minst 2 veckor): liposomalt Amfotericin B + Flucytosin. Kombinationen är fungicid och överlägsen monoterapi i mortalitet. WHO rekommenderar numera i resurssvaga miljöer en engångsdos liposomalt amfotericin B 10 mg/kg + flucytosin och flukonazol i 14 dygn (AMBITION-studien), vilket är enklare och lika effektivt.
2. Konsolidering (8 veckor): Flukonazol 400–800 mg dagligen.
3. Underhåll/sekundärprofylax (minst 1 år): flukonazol 200 mg dagligen, tills CD4 >100 × 10⁶/l i minst 3 månader med supprimerad virusmängd.

• Hantering av intrakraniellt tryck — terapeutiska lumbalpunktioner (se Tenta-fokus). Detta räddar liv.
• Antiretroviral behandling ska skjutas upp 4–6 veckor vid kryptokockmeningit för att undvika IRIS.
• Isolerad pulmonell kryptokockos hos immunkompetent: flukonazol 400 mg dagligen i 6–12 månader; asymtomatisk nodulus hos immunkompetent kan i vissa fall observeras. Lumbalpunktion bör alltid övervägas för att utesluta samtidig CNS-sjukdom.
• C. gattii kräver ofta längre induktionsbehandling och kirurgi vid stora kryptokockom.
• Flucytosin kräver monitorering — benmärgshämning, levertoxicitet, och dosen justeras efter njurfunktion. Tillgången är begränsad i många länder, vilket är en huvudorsak till den höga globala mortaliteten.
• Profylax: CrAg-screening och preemptiv flukonazolbehandling hos HIV-patienter med CD4 <100 × 10⁶/l — WHO-rekommenderat och kostnadseffektivt. Primär flukonazolprofylax till alla rekommenderas inte i höginkomstländer.
• Inget vaccin finns.

Kopplingar

Relaterat: Svampar, Jästsvamp, HIV, Meningit, Amfotericin B, Flukonazol, Flucytosin, Immunrekonstitutionssyndrom, Intrakraniell tryckstegring, Candida albicans, Aspergillus, Pneumocystis jirovecii, Opportunistisk infektion, Modul 5 - CNS-infektioner & sexuellt överförbara infektioner