Coccidioides

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Svamp · termiskt dimorf med unik sfärulcykel · endemisk mykos · “Valley fever”

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Eukaryot Svamp, dimorf ascomycet (Onygenales); två arter: C. immitis och C. posadasii
Genom	Dubbelsträngat linjärt DNA, haploid, ~29 Mb
Morfologi i miljön	Mögel med septerade hyfer som sönderfaller i artrokonidier (2–4 × 3–6 µm), tunnformade, med tomma disjunktorceller emellan
Morfologi i vävnaden	Sfärul (spherule) 20–100 µm fylld med hundratals endosporer — unikt, ingen jästform
Cellvägg	Kitin, glukan; sfärulväggen är tjock och antifagocytisk
Cellmembran	Ergosterol
Odling	Växer lätt och snabbt (3–7 dygn) på de flesta medier — därför extremt farligt i laboratoriet; riskklass 3 och en av de vanligaste orsakerna till laboratoriesmitta
Reservoar	Alkalisk ökenjord i Lower Sonoran Life Zone
Vektor	Ingen
Smittväg	Inhalation av artrokonidier; ingen person-till-person-smitta
Inkubationstid	1–4 veckor (7–21 dygn)
R₀	0 mellan människor; extremt låg infektionsdos — så få som 1–10 artrokonidier kan ge sjukdom
Geografi	Sydvästra USA (Kaliforniens Central Valley, Arizona), norra Mexiko, delar av Central- och Sydamerika
Målorgan	Lunga primärt; sedan hud, skelett, leder och CNS/hjärnhinnor
Mortalitet	Obehandlad meningit >90 % inom 2 år; disseminerad sjukdom hög utan behandling
Anmälningspliktig	Nej i Sverige; anmälningspliktig i Kalifornien och Arizona; listad som potentiell bioterroragens (select agent) i USA

Vad är agenset?

• Coccidioides är en dimorf svamp, men dess dimorfism är helt annorlunda än hos alla andra dimorfa svampar: den bildar inte jästceller utan sfäruler — stora runda strukturer fyllda med endosporer.
• Två genetiskt skilda men morfologiskt och kliniskt identiska arter:
  • C. immitis — Kaliforniens Central Valley (San Joaquin-dalen).
  • C. posadasii — Arizona, Texas, norra Mexiko, Central- och Sydamerika.
• Sjukdomen heter kockcidioidomykos, i folkmun “Valley fever”, “San Joaquin Valley fever” eller “desert rheumatism”.
• Namnet kommer av att den första patienten 1892 antogs ha en coccidieinfektion (en protozo) — “coccidioides” betyder “coccidie-liknande”. Precis som med Histoplasma capsulatum och Pneumocystis jirovecii är namnet ett fossil av en felaktig ursprunglig klassifikation.

Den unika livscykeln — parasitfasen

Detta är det mest examinerade om organismen:

1. Saprofytfas i jorden (25 °C): hyfer växer i alkalisk ökenjord, ofta på 10–30 cm djup. Alternerande celler i hyfen degenererar och dör (disjunktorceller), medan de mellanliggande cellerna förtjockas till artrokonidier. Hyfen blir spröd.
2. Aerosolisering: vid störning (dammstorm, jordbävning, byggarbete, arkeologi, militärövning) bryts hyfen loss vid de döda disjunktorcellerna och artrokonidierna blir luftburna — extremt lätta och kan färdas hundratals kilometer.
3. Inhalation: artrokonidien (2–4 µm) når terminala bronkioler och alveoler.
4. Omvandling till sfärul: vid 37 °C, förhöjd CO₂ och i vävnadsmiljön sväller artrokonidien till en rund sfärul som växer till 20–100 µm — för stor för att fagocyteras.
5. Endosporulering: sfärulen genomgår intern segmentering och fylls med hundratals (upp till 800) endosporer (2–5 µm).
6. Ruptur: sfärulen brister och frigör alla endosporer i vävnaden. Varje endospor bildar en ny sfärul → exponentiell lokal spridning från ett enda inhalerat konidium.
7. Tillbaka till miljön: i jorden återgår endosporerna till hyfform.

Tenta-fokus

Sfärulen med endosporer finns bara i vävnad; artrokonidier finns bara i miljön och i laboratorieodlingen. Detta är kärnan i laboratoriefaran: en odlingsplatta som öppnas på bänken frigör artrokonidier som är direkt infektiösa och så få som 1–10 räcker för att smitta. Coccidioides är därför en av de vanligaste orsakerna till laboratorieförvärvad svampinfektion och ska hanteras i riskklass 3. Laboratoriet måste alltid informeras vid misstanke. Omvänt: den sfärul patienten bär på smittar inte — patienter behöver ingen isolering (undantag: öppna sår med drainage, där mycel kan bildas i förbandet).

Epidemiologi

• Ungefär 150 000–200 000 infektioner per år i USA, med kraftig ökning de senaste två decennierna (klimatförändring, torka omväxlande med regn, befolkningstillväxt i öknen).
• I endemiska områden orsakar Coccidioides 15–30 % av alla samhällsförvärvade pneumonier — ett fynd som ofta missas eftersom patienten behandlas med antibiotika utan effekt.
• Ekologin är “grow and blow”: regnperioder gynnar svampens tillväxt i jorden, efterföljande torka och vind sprider artrokonidierna. Incidenstoppar följer därför regelbundet på våta vintrar följda av torra somrar.
• Utbrott efter: dammstormar, jordbävningar (Northridge-jordbävningen 1994 gav ett stort utbrott genom jordskred), arkeologiska utgrävningar, militärövningar, byggnation, solkraftsparksanläggning i öknen, motorcykelkörning i terräng.
• Riskfaktorer för disseminering (mycket viktiga):
  • Etnicitet: filippinskt ursprung (ca 175 gånger ökad risk) och afroamerikanskt ursprung (ca 10 gånger) — sannolikt genetiskt betingat (HLA-klass II, ASL-genen); även personer med latinamerikanskt och asiatiskt ursprung har ökad risk.
  • Graviditet, särskilt tredje trimestern och postpartum — mycket kraftigt ökad risk för disseminering och död. Progesteron och östradiol stimulerar direkt sfärultillväxt (svampen har hormonbindande proteiner).
  • Cellmedierad immunbrist: HIV med CD4 <250, organtransplantation, TNF-hämmare, högdos Kortikosteroider, Lymfom.
  • Diabetes mellitus — ökar risken för kavitär och kronisk lungsjukdom.
  • Manligt kön, ålder över 60.
• I Sverige: importfall hos hemvändande resenärer från sydvästra USA och Mexiko. Ska misstänkas vid pneumoni med Erythema nodosum och eosinofili efter sådan resa.

Smittvägar och smittsamhet

• Inhalation av artrokonidier från uppvirvlad jord — den helt dominerande vägen.
• Perkutan inokulation i sällsynta fall (jordkontaminerat sår) → primär kutan kockcidioidomykos, som är godartad.
• Ingen person-till-person-smitta.
• Undantag: överföring via organtransplantat, samt enstaka fall där mycel bildats i förband eller gipsförband över en drainerande hudlesion och därifrån smittat vårdpersonal.
• Laboratoriesmitta är den viktigaste yrkesmässiga risken.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Ingångsport: alveolen. Till skillnad från Histoplasma capsulatum är Coccidioides inte intracellulär — sfärulen är för stor för att fagocyteras.
• Det tidiga svaret är neutrofilt (mot artrokonidier och endosporer) och övergår i ett granulomatöst svar när sfärulerna dominerar. Vävnadssvaret är därför blandat pyogent och granulomatöst — ett karakteristiskt histologiskt fynd.
• Sfärulens storlek är i sig en virulensmekanism: den kan inte fagocyteras, och när den brister frigörs hundratals endosporer samtidigt vilket överväldigar det lokala försvaret.
• Th1-svar med IFN-γ och IL-12 kontrollerar infektionen. Personer som disseminerar har ett skiftat Th2-svar med höga IgE- och IL-4-nivåer och anergi mot koccidioidin — hudtestet blir negativt, vilket är ett dåligt prognostiskt tecken.
• Eosinofili i blod och likvor är typiskt och pekar mot Th2-svaret.
• Spridningen är hematogen och har tre predilektionsställen:
  • Hud — ansikte och nasolabialveck särskilt.
  • Skelett och leder — kotor, revben, kranium, knä; osteomyelit och monoartrit.
  • Hjärnhinnor — den fruktade komplikationen, med basal meningit, arachnoidit, Hydrocefalus, vaskulit och infarkter.
• Kaviteter i lungan uppstår när ett subpleuralt granulom nekrotiserar; de är ofta tunnväggiga (“grape-skin”) och kan rupturera → Pneumothorax eller bronkopleural fistel.

Virulensfaktorer

• Sfärulbildningen och endosporulering — den centrala mekanismen; storleken förhindrar fagocytos och rupturen ger explosiv lokal spridning.
• Ureas och urea-amidohydrolas — alkaliniserar mikromiljön och skadar vävnad.
• SOWgp (spherule outer wall glycoprotein) — det immundominanta antigenet, medierar vidhäftning; nedregleras i endosporfasen som ett sätt att undgå redan bildade antikroppar.
• Metalloproteinas Mep1 — bryter ned SOWgp under endosporogenesen och maskerar därmed endosporerna för immunförsvaret just när de frigörs.
• Arginas och ureas — konkurrerar med värdens NO-produktion om arginin, vilket dämpar den mikrobicida effekten.
• Melanin i artrokonidiernas cellvägg — skydd mot oxidativ stress.
• Hormonbindande proteiner — östradiol och progesteron stimulerar sfärultillväxt, vilket är den molekylära förklaringen till graviditetsrisken.
• Extremt låg infektionsdos (1–10 artrokonidier).
• Proteinaser (Cts1, Mep1) som bryter ned värdproteiner för näringsförvärv.

Symtom och klinisk bild

• Asymtomatisk infektion (~60 %) — endast positiv serologi eller hudtest.
• Primär pulmonell kockcidioidomykos (“Valley fever”, ~40 %): 1–3 veckor efter exponering; feber, torrhosta, pleuritisk bröstsmärta, uttalad trötthet som kan vara i månader, nattsvettningar, huvudvärk, viktnedgång. Röntgen visar infiltrat, hilär lymfadenopati och ibland pleuravätska. Symtomen är ofta oskiljbara från bakteriell samhällsförvärvad pneumoni, men patienten svarar inte på antibiotika.
• Immunologiska manifestationer (ett gott prognostiskt tecken — de speglar ett kraftfullt Th1-svar):
  • Erythema nodosum — ömma röda knölar på underbenen, vanligast hos kvinnor. Kallas i endemiska områden “desert bumps”.
  • Erythema multiforme, ofta halsbandsformat på halsen.
  • Artralgi/artrit — “desert rheumatism”.
  • Trilogin feber + erythema nodosum + artralgi kallas “the valley fever triad”.
  • Eosinofili i perifert blod.
• Diffus pneumoni: vid mycket hög inokulatdos eller vid immunbrist; miliärt mönster, hypoxi, hög mortalitet.
• Kronisk pulmonell sjukdom (5–10 %):
  • Nodulus — ett solitärt lungnodulus (koccidioidom) som imiterar Lungcancer.
  • Kavitet — oftast solitär, tunnväggig, ofta asymtomatisk men kan ge hemoptys, sekundärinfektion med Aspergillus (bollformation) eller rupturera till Pneumothorax.
  • Kronisk fibrokavitär pneumoni — hos diabetiker; imiterar Tuberkulos.
• Disseminerad kockcidioidomykos (<1 % av alla infekterade, men 30–50 % av de disseminerade når CNS):
  • Hud: verrukösa papler och plack, särskilt i nasolabialvecket; kalla abscesser, fistlar.
  • Skelett: osteomyelit i kotor, revben och långa rörben; kan ge Kotkompression och epiduralabscess. Monoartrit i knä.
  • Kockcidioidmeningit: smygande huvudvärk över veckor, kräkningar, förvirring, kranialnervspåverkan. Likvor visar lymfocytär pleocytos med LÅG glukos, högt protein — och i cirka 70 % EOSINOFILER, ett fynd som starkt pekar mot diagnosen. Komplikationer: Hydrocefalus (vanligt, kräver shunt), vaskulit med stroke, arachnoidit, ryggmärgspåverkan.
• Vid graviditet: disseminering är kraftigt överrepresenterad i tredje trimestern och postpartum; hög maternell mortalitet obehandlad. Placenta kan infekteras men kongenital sjukdom är sällsynt.

Tenta-fokus

Kockcidioidmeningit kräver LIVSLÅNG suppressionsbehandling med Flukonazol — recidivfrekvensen efter utsättning är cirka 80 % och obehandlad meningit har >90 % mortalitet inom 2 år. Detta är den enda svampmeningiten där behandlingen definitionsmässigt aldrig avslutas. Kombinationen basal lymfocytär meningit med LÅGT glukos och EOSINOFILER i likvor hos någon som varit i sydvästra USA är det som ska tända lampan. Intratekal Amfotericin B är reservbehandling vid azolsvikt.

Klinisk pärla

Erythema nodosum vid kockcidioidomykos är ett GOTT tecken — det speglar ett kraftfullt Th1-svar och nästan utesluter disseminering. Ett negativt hudtest (anergi) och mycket höga komplementbindande antikroppstitrar (≥1:16) är däremot varningstecken för disseminerad sjukdom. Titern används kliniskt för att styra beslutet om behandling och för att följa förloppet.

Diagnostik

• Serologi är hörnstenen — till skillnad från de flesta svampinfektioner:
  • IgM (tubprecipitin, TP) — uppträder inom 1–3 veckor, försvinner inom 3–6 månader; talar för akut infektion.
  • IgG (komplementbindande, CF) — uppträder senare och kvarstår. Titerns höjd korrelerar med sjukdomsbördan: CF-titer ≥1:16 talar för disseminerad sjukdom och är en indikation för behandling. Titern följs under behandlingen.
  • Likvor-CF-antikroppar är diagnostiska för meningit och används för uppföljning.
  • EIA används som screening; immundiffusion och CF som konfirmation.
• Direktmikroskopi och histopatologi med GMS-färgning, PAS-färgning eller vått KOH-preparat: sfäruler med endosporer är patognomona. Kan ses i sputum, BAL, pleuravätska, vävnad.
• Odling — växer på 3–7 dygn på blodagar och Sabouraud som ett vitt, ludet mögel. Måste hanteras i riskklass 3 — informera laboratoriet vid misstanke. Identifiering med DNA-prob eller MALDI-TOF i säkerhetsbänk.
• PCR på luftvägssekret och vävnad; tillgänglig på specialiserade laboratorier.
• Antigentest i urin/serum — finns men lägre känslighet än vid histoplasmos; korsreagerar med Histoplasma och Blastomyces.
• Hudtest (spherulin/koccidioidin) — mäter cellmedierad immunitet; används epidemiologiskt och prognostiskt. Anergi = dålig prognos.
• Eosinofili i blod och likvor stödjer diagnosen.
• Differentialdiagnoser: bakteriell pneumoni, Tuberkulos, histoplasmos, blastomykos, Lungcancer, Sarkoidos, Lymfom, Granulomatos med polyangit; vid meningit kryptokockmeningit, tuberkulös meningit, Neuroborrelios, karcinomatös meningit.

Behandling och profylax

• Lindrig primär pulmonell sjukdom hos immunkompetent utan riskfaktorer: ingen antimykotisk behandling — självläker. Kontrollera med serologi och lungröntgen tills läkning är säkerställd. Detta är kontroversiellt och praxis varierar; många behandlar ändå för att förkorta symtomtiden.
• Behandlingsindikationer: symtom >6 veckor, kraftig sjukdom eller viktnedgång >10 %, CF-titer ≥1:16, diffus pneumoni, immunsuppression, Diabetes mellitus, graviditet, samt filippinskt eller afroamerikanskt ursprung.
• Flukonazol 400–800 mg dagligen eller Itrakonazol i 3–6 månader vid pulmonell sjukdom. Itrakonazol är något bättre vid skelettengagemang.
• Svår, diffus eller snabbt progredierande sjukdom, samt graviditet i första trimestern: Amfotericin B (liposomalt) — azoler är teratogena och ska undvikas i första trimestern.
• Disseminerad icke-meningeal sjukdom: azol i minst 12 månader och tills sjukdomen är inaktiv; kirurgisk debridering vid osteomyelit och abscesser.
• Kockcidioidmeningit: Flukonazol 800–1200 mg dagligen LIVSLÅNGT. Vid svikt: Vorikonazol, Posakonazol, Isavukonazol, eller intratekal Amfotericin B. Hydrocefalus kräver shunt — och detta är ofta det som avgör utgången. Kortikosteroider vid vaskulit.
• Ekinokandiner har begränsad och opålitlig effekt och används inte.
• Profylax: dammbekämpning, andningsskydd vid jordarbete i endemiska områden, undvik terrängkörning och utgrävning för immunsupprimerade. Screening med serologi före organtransplantation i endemiska områden, och sekundärprofylax hos tidigare infekterade transplanterade. Inget vaccin finns, men ett levande försvagat vaccin (Δcps1) är under utveckling och har visat skydd hos hund.

Kopplingar

Relaterat: Svamp, Dimorf svamp, Sfärul, Artrokonidier, Th1, Th2, Interferon-gamma, Granulom, Eosinofili, Erythema nodosum, Erythema multiforme, Ergosterol, Flukonazol, Itrakonazol, Amfotericin B, Ekinokandiner, GMS-färgning, Hydrocefalus, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Aspergillus, Tuberkulos, Sarkoidos, HIV, TNF-hämmare, Modul 2 - Tropiska sjukdomar