Modul 2 - Tropiska sjukdomar

Kurs: Basvetenskap 6

Livscykeln för encelliga parasiter som orsakar tropiska sjukdomar

Malaria och Plasmodium-arter

• Malaria orsakas av Apicomplexa-parasiten Plasmodium och sprids av Anopheles-honmyggor, som trivs bäst i fuktigt och varmt klimat (myggor kan inte reglera sin egen temperatur som människor). Klimat och socioekonomiska faktorer bidrar till att malaria är koncentrerad till tropikerna.
• Plasmodium livscykel:
  1. Mygga biter värd och släpper sporozoiter.
  2. Sporozoiterna tar sig till levern och invaderar hepatocyter, bildar schizonter.
  3. Efter morfologiförändring frisätts merozoiter till blodet - nu blir vi sjuka. Merozoiterna tränger in i erytrocyter och “kapar” cellen: förbrukar hemoglobin (bra källa till aminosyror), ändrar cytoskelettet, näringskanaler, ytproteiner och rigiditet. Erytrocyten blir rigid och klistrig, binder andra värdceller och försvinner ur cirkulationen.
  4. Erytrocytcykeln: ringstadium → trofozoit → schizont → erytrocyten spränger och nya merozoiter frisätts.
  5. En del parasiter utvecklas till gametocyter som tas upp av myggan för den sexuella fasen.
• Det finns 6 humanpatogena malariaparasiter:
  1. Plasmodium falciparum - den dödliga arten, invaderar erytrocyter av alla åldrar.
  2. Plasmodium vivax, ovale curtisi och ovale wallikeri - kan ge recidiv via Hypnozoiter (malaria kan återkomma utan nytt myggbett).
  3. Plasmodium malariae - “snällaste” arten, föredrar äldre erytrocyter.
  4. Plasmodium knowlesi - infekterar primärt lång-svansade makaker/apor, som sedan kan smitta människor.
• Varför P. falciparum dödar: invaderar erytrocyter i alla åldrar (många invasionsligander → hög parasitemi), effektiv multiplikation (många merozoiter → hög parasitemi), cytoadherens (infekterade erytrocyter binder till endotel) och rosettering (infekterade erytrocyter binder till icke-infekterade erytrocyter) via parasitproteinet PfEMP1 på erytrocytens yta. Detta ger enklare invasion, effektiv undvikning av mjältens försvar/antikroppsopsonisering, samt vaskulär ocklusion som förhindrar syretransport → organskador. En merozoit använder bara en PfEMP1-ligand åt gången → antigenvariation.
• Sjukdomsutfall: klassiska febertoppar uppstår när infekterade erytrocyter brister och frisätter merozoiter, Hemozoin och cellskräp - ger stark immunrespons (TNF-alfa, IL-1, IL-6 → feber). Svår anemi beror på förstörda erytrocyter och hämmad erytropoes. Akut andnöd beror på metabolisk acidos och/eller hög parasitdensitet/inflammation i lungvaskulaturen (ofta med hypoglykemi). Cerebral malaria, konvulsioner och koma beror på blockerat cerebralt blodflöde och hjärnsvullnad pga immunsvar (parasiten passerar INTE blod-hjärnbarriären själv, men cytoadherens i kärlen räcker för att trigga inflammation som kan trycka ner på medulla oblongata och påverka andningen).
• Graviditetsmalaria: gravida blir svårt sjuka och fostret riskerar skada. VAR2CSA är ett adherensprotein hos P. falciparum som binder specifikt till kondroitinsulfat (CSA) på placentans syncytiotrofoblaster, vilket gör att infekterade erytrocyter ansamlas i placentan. Skydd mot graviditetsmalaria kräver antikroppar mot VAR2CSA - mödrar bygger upp detta skydd successivt med fler graviditeter.

Trypanosomer (trypanosomatidea-familjen)

• Trypanosomers kinetoplaster (diskformad DNA-massa) innehåller många kopior av mitokondriegenom, organiserade i maxi-cirklar (liknar vanligt mitokondrie-DNA) och mini-cirklar (kodar för RNA-editering/trans-splicing).
• Tre humanpatogena arter i denna familj - alla en-flagellära, har kinetoplastider, är vektorburna och zoonotiska:

1. Trypanosoma brucei - orsakar afrikansk sömnsjuka, sprids via Tsetsefluga.

• Livscykel: infekterad tsetsefluga injicerar trypomastigoter i hudvävnaden → transporteras via blodomloppet → genomgår binär fission i blod, lymfa och ryggmärgsvätska → en annan fluga infekteras vid nästa blodmåltid.
• Parasiten maximerar transmission genom att minska tsetseflugans salivmängd/anti-hemostatiska förmåga (flugan äter mer koncentrerat, längre och stickar fler djur) och genom att ändra värdarnas dygnsrytm (mer tillgängliga dagtid, när flugan är aktiv).
• Kliniskt förlopp: blodfas (sår/ulcer vid stickplats, asymtomatisk feber) → lymfan (svullna körtlar, feber) → CNS (apati, aptitlöshet, rubbad sömncykel, koma/konvulsioner, eventuellt död).
• CNS-invasion är inte helt klarlagd men involverar parasitens cysteinproteas brucipain (nödvändigt för att passera blod-hjärnbarriären) samt aktivering av T-celler, astrocyter och mikroglia (neuroinflammation).
• Två undergrupper: T. b. gambiense (>85% av fallen, mycket aggressiv, kronisk, västafrika) och T. b. rhodesiense (östafrika).

2. Trypanosoma cruzi - orsakar Chagas sjukdom (amerikansk trypanosomiasis), en av de ledande orsakerna till hjärtsjukdom i Syd-/Centralamerika. Parasiterna evolverar kontinuerligt sexuellt genom hybridbildning, vilket kan ge förändrad virulens/drogresistens.

• Kronisk fas: hjärtabnormaliteter och megakolon, men patienten är oftast asymtomatisk i många år innan grava symtom eventuellt uppstår (orsak oklar - möjligen reaktivering, autoimmunitet, inflammation, horisontell transfer av parasitens kDNA, eller ackumulering av toxiska parasitprodukter).
• Livscykel: infekterad skinnbagge (rovinsekt) frigör trypomastigoter i sin avföring nära bettstället (kan även smitta oralt via kontaminerad mat) → trypomastigoter omvandlas till amastigoter som replikerar intracellulärt via binär fission → omvandlas tillbaka till trypomastigoter i blodbanan.
• Behandling: akut fas med Nifurtimox eller benznidazol; kronisk fas följs upp med antiparasitisk behandling men behandlas primärt symtomatiskt.

3. Leishmania spp - se avsnittet om hudinfektioner i Modul 3.

Livscykeln för parasitiska maskar som orsakar tropiska sjukdomar

En stor del av alla maskinfektioner sker i tropiska/subtropiska delar av världen - stor påverkan på folkhälsa och ekonomi, få läkemedel, inga vacciner, lågt intresse från läkemedelsindustrin (försummade tropiska sjukdomar).

Ascaris lumbricoides (spolmask)

• Orsakar nästan 1 miljard fall per år. Ascaris suum är en nära besläktad art som infekterar grisar istället.
• Livscykel: intag av embryonerade ägg → kläcks och bildar larver i tunntarmen → migrerar till lungorna → mognar i två veckor → tränger genom alveolväggarna, stiger upp i bronkialträdet, sväljs → utvecklas till vuxna maskar i tunntarmen → honan lägger ägg som kommer ut med avföringen.
• Patogenes: larvernas lunginfiltration av eosinofiler ger Loefflers syndrom (kortvariga astmaliknande symtom: hosta, andnöd, bröstsmärtor). Återkommande infektioner kan ge Th2/Th17-medierad hypersensitivitet. Ascaris-infektion kan påverka den intestinala mikrobiotan på sätt som motverkar luftvägsinfektioner och allergisk luftvägsinflammation.
• Symtom: tarmobstruktion, magsmärta, diarré, kräkning, näringsbrist; vuxna maskar kan migrera till gallgångar/gallblåsa/lever.
• Behandling: mebendazol (förstahandsval), alternativt albendazol, pyrantelpamoat eller piperazin - fördelaktigt att behandla spolmask före andra samtidiga parasiter (annars kan migrering av vuxna maskar stimuleras).

Strongyloides stercoralis

• Liten nematod, framförallt hos människa men även hundar/primater; hög mortalitet hos immunsupprimerade.
• Livscykel: larver penetrerar huden (oftast fötterna) → migrerar till lungorna (via vensystemet) → genom alveolväggarna, upp i bronkialträdet, sväljs → mogna honor i tarmen producerar ägg asexuellt → äggen kläcks snabbt → larver i avföring eller autoinfektion (larver migrerar slumpmässigt i kroppen).
• Symtom: akut infektion ger lung-/tarmsymtom och hudutslag vid invasionsstället; kronisk infektion är mestadels asymtomatisk med diffusa buksmärtor, diarré/förstoppning, malabsorption, viktnedgång, astmaliknande symtom. Larva currens = allergisk reaktion mot migrerande larver i huden (lokal svullnad/erytem).
• Vid immunsuppression (steroidbehandling, alkoholism, HTLV-1-infektion, posttransplantation, cancer, njursjukdom, systemisk inflammatorisk sjukdom) ökar parasiterna drastiskt - hyperinfektionssyndrom.
• Behandling: ivermektin eller albendazol.

Filaria (filariala nematoder)

• Åtta filariala nematoder använder människan som definitiv värd, sprids av blodsugande myggor/flugor. Orsakar lymfatisk och subkutan filariasis samt blindhet.
• Lymfatisk filariasis (Wuchereria bancrofti, samt Brugia malayi och Brugia timori): ockupation/obstruktion av lymfsystemet, kan leda till elefantiasis (allvarligaste lymfödemsformen). Livscykel: infekterad mygga inför filarilarver i bettsåret → utvecklas till vuxna filarier i lymfkärlen → parning → mikrofilarier migrerar till lymfkärl och blodomloppet.
• Subkutan filariasis (Onchocerca volvulus): ockupation av det subkutana hudlagret, kan ge svåra ödem; mikrofilarier kan migrera vidare t.ex. till ögonen och orsaka onchocerciasis (punktformig keratit, vid kronisk infektion skleroserande keratit → blindhet). Livscykel: infekterad svartfluga → larver i subkutan vävnad → vuxna filarier → mikrofilarier, hypermigratoriska, sprids till stora delar av kroppen.
• Behandling: ivermektin + albendazol i kombination.

Taenia (bandmaskar)

• Taeniasis orsakas av Taenia saginata (nötbandmask), Taenia solium (svinbandmask) och Taenia asiatica - stora intestinala bandmaskar (ofta 5 m, kan bli 25 m).
• T. saginata-livscykel: förtäring av cysticerker i dåligt tillagat kött → adulta maskar (kan överleva flera år) i tunntarmen → producerar proglottider (maskesegment med ägg) som kommer ut med avföringen.
• T. solium-livscykel: intag av ägg/proglottider (fekal-oralt) → onkosfärer kläcks, penetrerar tarmen, sprids via cirkulationen → bildar cystor (Cysticerkos) i muskler, ögon och annan mjukvävnad.
• Symtom: intestinal taeniasis ofta asymtomatisk (kan ge magont, aptitlöshet, viktminskning). T. solium-cysticerkos ger symtom beroende på lokalisation/antal cystor; neurocysticerkos kan ge huvudvärk, epilepsi, förvirring, balanssvårigheter - kan leda till döden.

Schistosoma

• Viktig parasitinfektion i tropiska områden (~200 miljoner infekterade). Tre arter orsakar sjukdom: S. mansoni, S. haematobium, S. japonicum. Orsakar schistosomiasis (bilharzia/snäckfeber) - den enda trematoden (sugmask) som INTE är hermafrodit.
• Livscykel: cerkarier från sötvattenssnäckor penetrerar huden → tappar svansen, migrerar via cirkulationen → S. mansoni/S. haematobium till tarm/rektum, S. japonicum till urinblåsan.
• Intravaskulära maskar lever länge och producerar ägg i flera år; immunologisk reaktion mot mask-/äggantigen ger inflammation och granulom. Ca 50% av äggen utsöndras i avföring/urin, resten stannar i vävnaden och orsakar granulom och ärrbildning.
• Trichobillharzia (cerkariedermatit/“badklåda”) är en näraliggande fågelparasit, vanlig i Sverige - cerkarierna kan inte spridas systemiskt eller mogna till vuxna maskar i människan.

Zoonotiska sjukdomar, vektorer och epidemiologi

• TBE-virus sprids via fästingbett (Ixodes) direkt från flugans saliv, är ett flavivirus som infekterar endotelceller i kärlen intill hjärnan och i plexus choroideus - kan ge meningoencefalit.
• Ebolavirus är ett filovirus (namngivet efter sin trådlika/filamentösa struktur), höljebärande ssRNA, orsakar hemorragisk feber med hög mortalitet. Reservoar anses vara fladdermöss. Orsakar cytokinstorm, omfattande vävnadsnekros och skador på endotelbarriären, samt disseminerad intravasal koagulation → blödarfeber.
• Myggans roll i malariaspridning: se avsnittet om Plasmodium ovan.

Verkningsmekanism för parasitiska läkemedel

• Benznidazol (mot Chagas) är en pro-drog som metaboliseras av nitroreduktaser till fria radikaler och elektrofila metaboliter, vilket fragmenterar parasitens RNA, DNA och proteiner och dödar parasiten.

Försummade tropiska sjukdomar

• Försummade tropiska sjukdomar (NTDs) drabbar primärt de fattiga i världen och får därför inte samma uppmärksamhet som andra sjukdomar. Exempel: onchocerciasis, leishmaniasis, ormbettsförgiftning.

Vaccinationsprogram i låg- och medelinkomstländer

• EPI (Expanded Program on Immunization) lanserades av WHO 1974 med målet att alla barn i världen skulle vaccineras mot sex sjukdomar: difteri, pertussis, tetanus, polio, mässling, tuberkulos.
• Varför vaccineras inte alla barn: lång vaccinationskedja, avstånd till vårdcentral (vanligast), låg motivation/kunskap hos personal, brist på pengar till vård/transport, falska kontraindikationer, låg kunskap/misstro hos föräldrar, rädsla för biverkningar, väntetid, vaccinskepsis.

Globala skillnader i antimikrobiella läkemedel och resistens

• Antimikrobiell förvaltning = åtgärder som främjar ansvarsfull användning av antimikrobiella läkemedel.
• STRAMA = svensk strategigrupp för rationell antibiotikaanvändning och minskad resistens, komplement till och i samarbete med Folkhälsomyndigheten.

Screening av infektionssjukdomar hos migranter

• Migrationsscreening: hälsoundersökning för kvotflyktingar/asylsökande omfattar HIV, hepatit B och C (“tysta” infektioner med risk för allvarliga följder), tuberkulos (för att hitta latent bärarfas), vissa tarminfektioner (barn under 6 år), immunitet mot röda hund (kvinnor 15-45 år som inte redan vaccinerats - risk för fosterskada vid graviditet), samt PKU/blodstatus. Erbjuds frivilligt till alla kvotflyktingar och asylsökande.

Åtgärder på makro-, folkhälso- och individnivå

• Makronivå: stärkt hälso-/sjukvårdssystem och universell hälsoförsäkring, minskad fattigdom, socialskyddspolitik, miljöpolitik (bekämpa global uppvärmning), globala/regionala pandemipolitik. International Health Regulations (IHR) är den övergripande juridiska ramen för länders rättigheter/skyldigheter vid gränsöverskridande folkhälsohändelser.
• Folkhälsonivå: screening/diagnos/behandling (primärt för att förhindra sjukdom hos den behandlade, sekundärt för att bryta smittspridning) samt att förhindra smittspridning till andra (primärprevention för dem, utan direkt fördel för den behandlade).
• Individnivå: utveckla/bevara/återställa värdens försvar, undvika exponering, god hygien.
• Kombinerade strategier (fattigdomsbekämpning, vektorkontroll, förbättrad vårdtillgång) förbättrar kontroll av t.ex. tuberkulos, HIV/AIDS och malaria. Vektorkontroll och separation av människors levnadsområden från djurs förhindrar zoonotisk/vektorburen smittspridning; trångboddhet ökar smittspridning.
• BCG-vaccination mot tuberkulos minskar risken för svår TB hos barn, men har begränsad effekt på att minska TB hos vuxna eller på smittspridning.

Sociala, ekonomiska och miljörelaterade faktorer bakom ojämlik ohälsa

• Biomedicinska förklaringar till ökad infektionsbörda: fler mikroorganismer, fler vektorer, fler överföringsvägar, sämre värdförsvar/immunitet, bristande diagnos/behandling, otillräcklig profylax, bristande hygien, reservoarer (värddjur som normalt bär virus, t.ex. råttor, möss, fåglar, boskap).
• Bio-social förklaring: ofördelaktiga sociala/ekonomiska faktorer samt miljöfaktorer.
• Undernäring i fattiga länder handlar mer om ekonomi/tillgång än “beteende” - ca 1/4 av all sjukdomsbörda i fattiga länder är kopplad till undernäring.
• Tillgång till vaccination påverkar infektionssjukdomar via flockimmunitet.

Internationella organisationer och fonder för global hälsa

• WHO (FN:s hälsoorgan) - jobbar för bättre global hälsa.
• GAVI (The Vaccine Alliance) - multinationell organisation (privat + offentlig sektor) som stöttar vaccininköp för fattigare länder, stöttar idag vaccinationer för 50% av världens barn.
• UNICEF - ser till att vaccinerna faktiskt når fram till målet.
• COVAX: system som WHO lanserade under coronapandemin för att länder skulle kunna samarbeta kring vaccinutveckling och -upphandling, tillsammans med bl.a. GAVI och CEPI, för en så jämlik och rättvis fördelning som möjligt. Initiala mål: vaccinera 20-40% av världens befolkning 2021 och 70% 2022. UNICEF levererade vaccinerna på marken.

Fördjupning: Cytoadherens vid svår malaria och parasitspecifika mekanismer

• Plasmodium falciparum exporterar det specialiserade ytproteinet PfEMP1 till infekterade erytrocyters yta, vilket medierar cytoadherens (bindning till kärlendotel) och rosettering (bindning till icke-infekterade erytrocyter). Detta gör att infekterade erytrocyter försvinner ur den perifera cirkulationen (undviker mjältens clearance) men orsakar samtidigt vaskulär ocklusion och organischemi - centralt för komplikationer som cerebral malaria, svår anemi och akut andnöd.
• Parasiten kan skifta vilken PfEMP1-variant den uttrycker (antigenvariation), vilket gör att antikroppssvaret ständigt hamnar steget efter.
• Vid graviditetsmalaria binder en specifik PfEMP1-variant, VAR2CSA, till kondroitinsulfat (CSA) på placentans syncytiotrofoblaster - detta orsakar placentaskada och ökad risk för fosterpåverkan. Immunitet mot graviditetsmalaria byggs upp gradvis med fler graviditeter.
• Den cykliska frisättningen av Hemozoin (restprodukt av hemoglobinnedbrytning) och merozoiter vid schizontruptur utlöser kraftig cytokinfrisättning (TNF-alfa, IL-1, IL-6), vilket ger malarians klassiska febertoppar.
• Cerebral malaria orsakas inte av att parasiten passerar blod-hjärnbarriären (vilket den inte kan), utan av att cytoadherens i hjärnans kärl orsakar blockerat cerebralt blodflöde och immunmedierad hjärnsvullnad, vilket kan trycka ner på medulla oblongata och påverka andningen.
• Trypanosoma brucei tar sig in i CNS delvis med hjälp av det cysteinproteas som kallas brucipain; aktivering av T-celler, astrocyter och mikroglia bidrar till neuroinflammation, medan de exakta mekanismerna för sömnstörningen ännu inte är helt klarlagda.
• Trypanosoma cruzi-parasiter kan sexuellt evolvera genom att bilda hybrider, vilket kan ge upphov till förändrad virulens och läkemedelsresistens över tid.

Tenta-fokus

Cytoadherens och rosettering via PfEMP1, inte direkt parasitinvasion av hjärnvävnad, är den centrala mekanismen bakom cerebral malaria - en klassisk missuppfattning är att tro att parasiten själv passerar blod-hjärnbarriären.

Klinisk pärla

Vid feber efter tropikresa ska malaria alltid uteslutas akut, oavsett andra fynd - obehandlad P. falciparum-infektion kan vara snabbt livshotande.