Lassavirus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · RNA-virus · segmenterat ambisense ssRNA (2 segment) · höljeförsett

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus
Familj	Arenaviridae, genus Mammarenavirus
Genom	Ambisense ssRNA i två segment (L ca 7,2 kb, S ca 3,4 kb)
Baltimore-grupp	V (negativt/ambisense ssRNA)
Hölje	Ja
Morfologi	Pleomorf, 60–300 nm; innehåller värdribosomer som ger sandkornsutseende
Reservoar	Natalmultimammatråtta, Mastomys natalensis
Smittväg	Inandning eller förtäring av gnagarurin/-avföring; kontaktsmitta
Inkubationstid	6–21 dygn
R₀	<1 mellan människor; drivs av zoonotisk exponering
Målorgan	Lever, Endotel, mjälte, binjurar, innerörat
Anmälningspliktig	Ja — allmänfarlig

Vad är agenset?

• Lassavirus är ett arenavirus — namnet kommer av latinets arena (sand), eftersom viruspartiklarna i elektronmikroskop innehåller inkapslade värdribosomer som ser ut som sandkorn.
• Genomet är segmenterat i två delar och ambisense — ett viktigt och ovanligt drag. Varje segment kodar gener i båda riktningarna: en gen läses i negativ riktning direkt från genomet, den andra i positiv riktning först efter att en antigenomkopia gjorts. Detta ger en inbyggd tidsreglering av genuttrycket.
• S-segmentet kodar NP (nukleoprotein) och GPC (glykoproteinprekursor).
• L-segmentet kodar L (polymeras) och Z (matrixprotein).
• Segmenteringen möjliggör i princip reassortment mellan arenavirus.
• Beskrevs 1969 efter att missionssjuksköterskor i staden Lassa i Nigeria insjuknat.

Epidemiologi

• Endemiskt i Västafrika: Nigeria, Sierra Leone, Liberia, Guinea, Benin, Ghana, Mali, Togo.
• 100 000–300 000 infektioner per år med ca 5 000 dödsfall — Lassa är alltså långt vanligare än Ebola, men mycket mindre uppmärksammat.
• Ca 80 % av infektionerna är asymtomatiska eller milda, vilket förklarar den låga letaliteten i befolkningen (ca 1 %).
• Letaliteten bland sjukhusvårdade är däremot 15–20 %.
• Tydlig säsongsvariation — flest fall i torrperioden januari–april, när gnagarna söker sig in i hus.
• Den vanligaste importerade viral hemorragisk feber till Europa.

Smittvägar och smittsamhet

• Primär smitta är zoonotisk: inandning av aerosoliserat damm som innehåller intorkad urin eller avföring från Mastomys, förtäring av kontaminerad mat, eller kontakt med gnagare vid jakt och tillagning (råttor äts i vissa regioner).
• Sekundär smitta människa till människa via direktkontakt med blod, urin, avföring, kräkning och andra kroppsvätskor — sker främst i vårdmiljö med bristande hygien.
• Ingen effektiv aerosolsmitta mellan människor.
• Sexuell smitta: viruset persisterar i sperma upp till 3 månader.
• Vertikal smitta till foster med mycket hög fosterdödlighet.
• R₀ mellan människor är under 1 — utbrott upprätthålls av upprepad zoonotisk introduktion, inte av kedjor mellan människor.

Livscykel och vektor

• Ingen artropodvektor.
• Mastomys natalensis är en av Afrikas vanligaste gnagare, lever i och kring människors bostäder, och är persistent infekterad utan att bli sjuk — den utsöndrar virus i urinen livet ut.
• Infektionen sker ofta perinatalt hos gnagaren, vilket ger immunologisk tolerans och livslång utsöndring.
• Eftersom reservoaren är extremt vanlig och lever inne i hus går sjukdomen inte att eradikera — kontrollen bygger på hygien och gnagarbekämpning.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Receptor: α-dystroglykan, ett brett uttryckt matrixreceptorprotein — förklarar den vida tropismen. Sekundärt LAMP1 i endosomen vid lågt pH.
• Primära målceller är åter Dendritiska celler och Makrofager.
• Spridning till Lever, mjälte, binjurar och Endotel.
• Patogenesen är annorlunda än vid Ebola: leverskadan är relativt måttlig och nekrosen begränsad — döden orsakas i stället av kapillärläckage och endoteldysfunktion utan uttalad vävnadsdestruktion.
• Trombocytfunktionen är hämmad av en cirkulerande faktor, medan trombocyttalet ofta är normalt — en viktig skillnad mot Ebola där trombocytopeni dominerar.
• DIC är ovanligt vid Lassa, återigen till skillnad från Ebola.
• Kraftig immunsuppression — ett svagt eller uteblivet T-cellssvar tidigt förutsäger dödlig utgång, medan ett tidigt T-cellssvar förutsäger överlevnad. Antikroppar spelar liten roll för utläkning.

Virulensfaktorer

• NP med exonukleasdomän — bryter ned dsRNA och förhindrar därmed att RIG-I och MDA5 känner igen replikationsintermediärer. En elegant och unik Interferon-blockad.
• Z-proteinet — binder RIG-I direkt och blockerar signaleringen; driver också knoppning.
• α-dystroglykanbindning ger tropism för nästan alla vävnader.
• Glykanskydd på GP1 döljer neutraliserande epitoper — därför är neutraliserande antikroppar sällsynta och sena.
• Hämning av trombocytaggregation utan trombocytopeni.
• Persistens i immunprivilegierade platser.

Symtom och klinisk bild

• Ca 80 % asymtomatiska eller milda — feber, allmän sjukdomskänsla, huvudvärk.
• Symtomatiska fall: smygande debut över dagar (till skillnad från Ebolas abrupta debut) med feber, svår huvudvärk, uttalad halsont med exsudativ faryngit, retrosternal bröstsmärta, kräkning, diarré, buksmärta, hosta.
• Faryngittecken och retrosternal smärta är relativt karakteristiskt och skiljer Lassa från andra hemorragiska febrar.
• Svår sjukdom: ansikts- och halsödem, pleura- och perikardvätska, blödning från slemhinnor, chock, encefalopati med tremor och kramper.
• Ödem i ansikte och hals samt blödning är de starkaste prediktorerna för död.
• Laboratorium: högt ASAT (ASAT > 150 U/L innebär kraftigt ökad dödsrisk), proteinuri, ofta normalt trombocyttal.
• Gravida: mycket dålig prognos. Mortaliteten i tredje trimestern närmar sig 30 %, och fosterdödligheten är >80 %. Tömning av uterus förbättrar moderns överlevnad dramatiskt.
• Sensorineural hörselnedsättning drabbar ca en tredjedel av överlevarna och är ofta permanent. Detta är Lassas mest karakteristiska sequele och uppstår oberoende av sjukdomens svårighetsgrad — den är immunmedierad, inte direkt viral.

Diagnostik

• RT-PCR på blod, förstahandsmetod. Hög genetisk variabilitet i Västafrika gör att primrar måste vara regionanpassade.
• Antigen-ELISA och IgM/IgG-serologi.
• BSL-4 för viruskultur; PCR kan göras i inaktiverat prov på lägre säkerhetsnivå.
• Differentialdiagnoser: Malaria, Tyfoidfeber, Ebolavirus, Gula febern-virus, bakteriell sepsis.

Behandling och profylax

• Ribavirin — traditionellt rekommenderat och tros minska mortaliteten om det ges inom de första 6 dygnen, men evidensen är svag och omdiskuterad; nyare analyser har ifrågasatt nyttan och pekat på risk för skada vid sen behandling. Känn till kontroversen.
• Understödjande vård: vätska, elektrolyter, organstöd, behandling av samtidig malaria.
• Hos gravida är förlossning eller tömning av uterus livräddande för modern.
• Inget godkänt vaccin — flera kandidater i utveckling, bland annat rVSV-baserade. Lassa står högt på WHO:s prioriteringslista över patogener med epidemipotential.
• Prevention: gnagarsäker matförvaring, hygien, undvikande av råttor som föda, samt vårdhygien med kontakt- och droppskydd.

Tenta-fokus

Tre saker skiljer Lassa från Ebola och testas gärna: genomet är segmenterat och ambisense (två segment), DIC och trombocytopeni är ovanligt medan trombocytfunktionen ändå är nedsatt, och sensorineural dövhet drabbar en tredjedel av överlevarna. Kom också ihåg att ca 80 % av infektionerna är asymtomatiska.

Klinisk pärla

Lassa är den vanligaste importerade viral hemorragisk feber till Europa, inte Ebola. En hemvändare från Nigeria med feber, svår halsont och retrosternal smärta ska väcka misstanke — särskilt i januari till april.

Kopplingar

Relaterat: Ebolavirus, Marburgvirus, Viral hemorragisk feber, Ribavirin, Interferon, Zoonos, Modul 2 - Tropiska sjukdomar