Gula febern-virus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · RNA-virus · icke-segmenterat (+)ssRNA · höljeförsett · Arbovirus

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus — Arbovirus
Familj	Flaviviridae, släkte Orthoflavivirus — typarten för hela familjen (latin flavus = gul)
Genom	Icke-segmenterat (+)ssRNA, ca 11 kb
Baltimore-grupp	Grupp IV ((+)ssRNA)
Hölje	Ja, med E-protein
Morfologi	Sfärisk, ca 50 nm
Reservoar	Primater i djungelcykeln; människa i den urbana cykeln
Smittväg	Vektorburen smitta — Aedes aegypti (urbant), Haemagogus och Sabethes (sylvatiskt)
Inkubationstid	3–6 dygn
R₀	Ca 1,5–7 beroende på vektortäthet och vaccinationstäckning
Serotyper	En enda serotyp — därför ett vaccin som ger livslångt skydd
Målorgan	Lever, Njure, Hjärta, kärlbädd
Anmälningspliktig	Ja; dessutom det enda vaccin som får krävas enligt Internationella hälsoreglementet

Vad är agenset?

• Gula febern-virus (yellow fever virus) är ett höljeförsett (+)ssRNA-flavivirus och typarten för familjen Flaviviridae — familjen är uppkallad efter den ikterus sjukdomen ger.
• Det har en enda serotyp, vilket är förklaringen till att ett enda vaccin ger livslångt skydd världen över — en avgörande skillnad mot Denguevirus med sina fyra serotyper.
• Sjukdomen är historiskt en av de mest fruktade: den ödelade hamnstäder i Amerika och Västafrika och stoppade i praktiken det franska bygget av Panamakanalen.
• Viruset finns i Afrika söder om Sahara och tropiska Sydamerika — men aldrig i Asien, trots att både vektorn och mottagliga populationer finns där. Varför är en av epidemiologins olösta frågor; hypoteser inkluderar korsskydd från denguevirus och vektorkompetensskillnader.

Epidemiologi

• WHO uppskattar 200 000 fall och 30 000 dödsfall per år, med kraftig underrapportering. Ca 90 % sker i Afrika.
• Endemisk i 34 länder i Afrika och 13 i Latinamerika. Angola och Kongo-Kinshasa hade ett stort utbrott 2016; Brasilien 2016–2018.
• Letaliteten hos dem som utvecklar den toxiska fasen är 20–60 %.
• Urbaniseringen och den ökade utbredningen av Aedes aegypti gör att risken för storskaliga urbana epidemier bedöms öka.
• WHO:s strategi EYE (Eliminate Yellow fever Epidemics) syftar till att skydda en miljard människor med vaccin till 2026.
• Vaccinationsintyg (gula kortet) kan krävas vid inresa — gula febern är den enda sjukdom för vilken detta är tillåtet enligt Internationella hälsoreglementet.

Smittvägar och smittsamhet

• Vektorburen smitta via myggbett. Ingen direkt smitta mellan människor.
• Urbana vektorn är Aedes aegypti, dagbitande och starkt knuten till mänskliga bosättningar — samma mygga som sprider Denguevirus, Zikavirus och Chikungunyavirus.
• Sylvatiska vektorer är Haemagogus (Sydamerika) och Aedes africanus (Afrika), som lever i trädkronorna.
• Människan är smittsam för myggan under de första tre till fem dygnen av febern (viremifasen).
• Extrinsisk inkubationsperiod i myggan är 8–12 dygn.

Livscykel och vektor

Gula febern har tre överföringscykler och att kunna dem förklarar hela epidemiologin:

• Sylvatisk (djungel-)cykel — virus cirkulerar mellan apor och trädkronemyggor. Människan smittas sporadiskt vid arbete i skogen; typiskt drabbas unga män (skogsarbetare). Denna cykel går inte att utrota, eftersom reservoaren är vilda primater.
• Intermediär (savann-)cykel — “zonen av emergens” i Afrika. Myggor som biter både apor och människor sprider viruset i byar i gränslandet mellan skog och odlad mark. Ger små till medelstora utbrott.
• Urban cykel — människa → Aedes aegypti → människa, utan djurreservoar. Detta är cykeln som ger explosiva stadsepidemier med hög dödlighet och som vaccinationsinsatserna framför allt syftar till att förhindra.

Nyckelinsikten: eftersom den sylvatiska cykeln inte kan elimineras är utrotning omöjlig — men den urbana cykeln, som står för epidemierna, kan brytas med vaccination och vektorkontroll.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Efter myggbettet infekteras Dendritiska celler i huden, som transporterar viruset till lymfknutor.
• Viremi sprider viruset till lever, mjälte, njure, hjärta och benmärg.
• Levern är huvudmålorganet och skadan är karakteristisk:
  • Midzonal nekros — nekrosen drabbar zon 2 i leverlobuli, med relativt bevarad centrilobulär och periportal vävnad. Detta skiljer gula febern från både Paracetamol-toxicitet (centrilobulär) och de flesta virushepatiter.
  • Councilmankroppar — eosinofila apoptotiska hepatocyter, ett klassiskt histologiskt fynd.
  • Mikrovesikulär steatos och avsaknad av uttalad inflammation.
• Koagulopatin har två samverkande orsaker: nedsatt syntes av koagulationsfaktorer i den skadade levern, och Disseminerad intravasal koagulation. Det ger de blödningar som gav sjukdomen namnet vomito negro.
• Njurskadan är dels direkt tubulär, dels prerenal genom hypovolemi och chock; ger Akut tubulär nekros och anuri.
• Myokardit och direkt myokardpåverkan ger den karakteristiska bradykardin.
• Terminal fas domineras av en cytokinstorm med TNF-alfa, IL-6 och IL-1 samt kärlläckage och refraktär chock — en bild som liknar viral hemorragisk feber i allmänhet.
• Fagets tecken (Faget’s sign) — feber med samtidig relativ bradykardi i stället för förväntad takykardi — är ett klassiskt kliniskt fynd som beror på direkt myokardpåverkan.

Virulensfaktorer

• E-protein — receptorbindning och pH-beroende fusion; determinant för hepatotropism.
• NS5 — RNA-polymeras och metyltransferas; antagoniserar STAT2 och blockerar interferonsignalering.
• NS4B — hämmar RIG-I- och MDA5-medierad interferoninduktion.
• NS1 — utsöndras, aktiverar komplement, bidrar till endotelskada.
• Direkt cytopatisk effekt på hepatocyter — till skillnad från hepatitvirusen, där skadan är immunmedierad, dödar gula febern-virus levercellerna direkt.
• Induktion av cytokinstorm — driver den terminala chocken.

Symtom och klinisk bild

De flesta infektioner är asymtomatiska eller ger endast lindrig febersjukdom. Hos ca 15 % utvecklas den svåra formen, som har ett karakteristiskt trefasförlopp:

1. Infektionsfas (dag 1–3)

• Plötslig hög feber, frossa, kraftig huvudvärk, rygg- och muskelvärk, illamående, kräkningar.
• Fagets tecken — relativ bradykardi trots hög feber.
• Ansiktsrodnad, injicerade konjunktiva, röd tunga med vita kanter.
• Patienten är viremisk och smittsam för myggor.

2. Remissionsfas (dag 3–4)

• Feber och symtom avtar under några timmar till ett dygn. De flesta patienter tillfrisknar här och blir helt återställda med livslång immunitet.

3. Toxisk (intoxikationsfas), hos ca 15 %

• Febern återkommer, nu med organsvikt:
  • Ikterus — den gula färgen som gett sjukdomen dess namn; ofta uttalad.
  • Blödningar — näsblödning, tandköttsblödning, petekier, och den klassiska hematemesen “vomito negro” (svart kaffesumpsliknande kräkning av koagulerat blod).
  • Akut njursvikt med proteinuri och oliguri övergående i anuri — proteinuri är ett tidigt och prognostiskt viktigt tecken.
  • Chock, Encefalopati, kramper, koma.
  • Uttalad transaminasstegring, ofta med ASAT högre än ALAT (talar för samtidig myokard- och muskelskada).
• Letalitet 20–60 % i denna fas, med döden inom 7–10 dygn. De som överlever återhämtar sig i regel helt utan organsekvele, men med lång konvalescens.

Diagnostik

• PCR (RT-PCR) på serum under de första fem dygnen — under viremifasen.
• IgM med ELISA från ca dag 5. Kraftig korsreaktivitet med andra flavivirus och med genomgången flavivirusvaccination gör att bekräftelse med neutralisationstest (PRNT) ofta krävs.
• Labb: leukopeni, trombocytopeni, förlängd PK(INR), kraftigt förhöjda transaminaser, stigande bilirubin, kreatininstegring, proteinuri.
• Histopatologi postmortem med Councilmankroppar och midzonal nekros.
• Leverbiopsi är kontraindicerad hos levande patient på grund av blödningsrisken — ett detaljfynd som ofta dyker upp på tentor.
• Differentialdiagnoser: Malaria (måste alltid uteslutas), svår dengue, leptospiros, viral hepatit, Ebolavirus och andra virala hemorragiska febrar, rickettsios.

Behandling och profylax

• Ingen specifik antiviral behandling. Vården är understödjande: vätska, korrigering av koagulopati, dialys vid njursvikt, intensivvård.
• NSAID och ASA är kontraindicerade på grund av blödningsrisken.
• Vaccin — 17D-vaccinet är ett av de mest framgångsrika vacciner som utvecklats (Max Theiler, Nobelpris 1951):
  • Levande försvagat virusvaccin, en enda dos.
  • Ger skyddande antikroppar hos över 95 % inom 10 dygn (därav att intyget blir giltigt från dag 10).
  • WHO anser skyddet livslångt sedan 2016; boosterdos krävs inte längre för intygets giltighet, även om vissa grupper (immunsupprimerade, de som vaccinerats som mycket små barn, gravida vid vaccinationstillfället) kan behöva en påfyllnadsdos.
  • Kontraindikationer följer av att det är ett levande vaccin: allvarlig immunsuppression, HIV med lågt CD4, tymussjukdom eller genomgången tymektomi, spädbarn under 6 månader, äggallergi. Graviditet och amning är relativa kontraindikationer.
  • Biverkningar är ovanliga men allvarliga när de inträffar:
    • YEL-AVD (viscerotropic disease) — vaccinstammen ger en sjukdomsbild som liknar naturlig gula febern; incidens ca 0,3–0,4 per 100 000, kraftigt ökad risk hos personer över 60 år vid första vaccinationen och hos tymektomerade.
    • YEL-AND (neurotropic disease) — encefalit eller autoimmun neurologisk reaktion; liknande incidens.
  • Detta gör förstagångsvaccination av äldre till ett verkligt risk-nyttoavvägande — inte en rutinåtgärd.
• Vektorkontroll och myggskydd dagtid som vid dengue.
• Internationellt vaccinationsintyg (gula kortet) krävs vid inresa till många länder i Afrika och Sydamerika.

Tenta-fokus

En serotyp → ett vaccin → livslångt skydd — motsatsen till Denguevirus med fyra serotyper och Antikroppsberoende förstärkning. Kunna trefasförloppet med remissionsfasen som lurar, Fagets tecken (feber med bradykardi), Councilmankroppar och midzonal levernekros, och att 17D-vaccinet är levande och därför kontraindicerat vid immunsuppression. Gula febern finns i Afrika och Sydamerika men inte i Asien.

Klinisk pärla

Remissionsfasen är sjukdomens farligaste bedrägeri: patienten blir bättre, febern går ner, och både patient och personal drar en lättnadens suck — varefter den toxiska fasen slår till med 20–60 % dödlighet. Samma “falska förbättring” ses vid dengue och vid Paracetamol-förgiftning, och principen är värd att generalisera: hos vissa sjukdomar är förbättring dag 3 inte ett prognostiskt gott tecken utan en tidpunkt för skärpt observation.

Kopplingar

Relaterat: Arbovirus, Aedes aegypti, Denguevirus, Zikavirus, Vektorburen smitta, Ikterus, Councilmankroppar, 17D-vaccinet, Malaria, Modul 2 - Tropiska sjukdomar