TBE-virus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · RNA-virus · icke-segmenterat (+)ssRNA · höljeförsett · Arbovirus

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus — Arbovirus
Familj	Flaviviridae, släkte Orthoflavivirus
Genom	Icke-segmenterat (+)ssRNA, ca 11 kb, ett polyprotein
Baltimore-grupp	Grupp IV ((+)ssRNA)
Hölje	Ja, med E-protein
Morfologi	Sfärisk, ca 50 nm
Reservoar	Smågnagare (skogssork, skogsmus); fästingen är både vektor och reservoar
Smittväg	Vektorburen smitta — fästingen Ixodes ricinus; sällsynt via opastöriserad mjölk
Inkubationstid	4–28 dygn, i medeltal 7–14 dygn
R₀	Inte meningsfullt för människa — människan är en återvändsgränd
Serotyper	En serotyp, tre subtyper: europeisk, sibirisk, fjärranöstlig
Målorgan	CNS — Neuron i hjärnstam, lillhjärna, basala ganglier, ryggmärgens framhorn
Anmälningspliktig	Ja — anmälningspliktig

Vad är agenset?

• TBE-virus (tick-borne encephalitis virus, fästingburen encefalit) är ett höljeförsett (+)ssRNA-flavivirus, nära släkt med Denguevirus, Gula febern-virus och japansk encefalit.
• Tre subtyper med olika svårighetsgrad, vilket är viktigt att kunna:
  • Europeisk subtyp (TBEV-Eu) — Ixodes ricinus som vektor, bifasiskt förlopp, mortalitet ca 0,5–2 %.
  • Sibirisk subtyp — Ixodes persulcatus, mer utdraget och ibland kroniskt förlopp, mortalitet 2–3 %.
  • Fjärranöstlig subtyp — Ixodes persulcatus, monofasiskt förlopp utan symtomfritt intervall, mortalitet 20–40 %.
• I Sverige förekommer i praktiken enbart den europeiska subtypen.

Epidemiologi

• Endemiskt i ett bälte från Centraleuropa genom Baltikum och Ryssland till Japan och norra Kina. Ca 10 000–15 000 fall rapporteras årligen, sannolikt en kraftig underskattning.
• I Sverige har fallen ökat stadigt — från något tiotal per år på 1980-talet till omkring 500 fall per år. Ökningen tillskrivs varmare klimat med längre fästingsäsong, fler och nordligare fästingar, större rådjurspopulationer och ökat friluftsliv.
• Riskområdena var historiskt Stockholms skärgård, Mälardalen och Södermanland, men har spridit sig norrut och västerut. Fall rapporteras nu från stora delar av Götaland och Svealand samt södra Norrland.
• Säsong: april–november, med tydliga toppar i juni–juli och september–oktober. Fästingen är aktiv när temperaturen överstiger ca 5–7 °C.
• Ålder är den starkaste prognostiska faktorn — sjukdomen blir svårare och sekvele vanligare med stigande ålder. Barn får oftast lindrig sjukdom.

Smittvägar och smittsamhet

• Fästingbett är den helt dominerande vägen. I Sverige Ixodes ricinus (vanlig fästing).
• Kritiskt: viruset finns i fästingens spottkörtlar och överförs inom minuter efter att fästingen börjat suga blod. Snabbt borttagande skyddar därför inte mot TBE — till skillnad från Borrelia burgdorferi, där bakterien behöver 24–48 timmar för att vandra från fästingens tarm till spottkörtlarna.
• Denna kontrast är den enskilt mest examensrelevanta i hela fästingavsnittet: snabbt borttagande skyddar mot borrelia men inte mot TBE; vaccin skyddar mot TBE men inte mot borrelia.
• Alimentär smitta via opastöriserad mjölk och ost från get, får och ko förekommer i Central- och Östeuropa och kan orsaka familjeutbrott. Ovanligt i Sverige.
• Sällsynt: blodtransfusion, laboratoriesmitta, vertikal smitta.
• Ingen smitta mellan människor.
• Andelen infekterade fästingar i endemiska områden är låg, ofta 0,1–5 %, och långt ifrån alla infekterade utvecklar sjukdom — därför är risken per enskilt bett liten.

Livscykel och vektor

• Fästingen har tre blodmåltider under sin livscykel — larv, nymf och adult — och är beroende av en värd i varje stadium.
• Viruset upprätthålls i naturen genom:
  • Transstadial överföring — viruset följer med när larv blir nymf och nymf blir adult.
  • Transovariell överföring — i begränsad omfattning från hona till ägg.
  • Co-feeding — infekterade och oinfekterade fästingar suger samtidigt nära varandra på en gnagare, och viruset överförs lokalt i huden utan att värddjuret behöver bli viremiskt. Detta anses vara den viktigaste mekanismen för virusets persistens i naturen.
• Smågnagare (skogssork, mindre skogsmus) är amplifierande värdar. Rådjur och andra klövvilt bär inte viruset men är avgörande för fästingpopulationens storlek, eftersom de adulta fästingarna livnär sig och parar sig på dem.
• Människan är en återvändsgränd — vår viremi är för kort och lågtitrig för att infektera en ny fästing.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Efter bettet replikerar viruset lokalt i huden i Langerhanska celler och Dendritiska celler, som transporterar det till regionala lymfknutor.
• Fästingens saliv innehåller immunmodulerande substanser som underlättar den lokala etableringen — en form av vektorassisterad virulens.
• Därefter följer Viremi med replikation i mjälte, lever och benmärg — detta motsvarar den första fasen av det bifasiska förloppet.
• Hos ungefär en tredjedel korsar viruset Blod-hjärnbarriären och ger den andra fasen. Mekanismerna anses vara transcytos genom endotel och möjligen infektion via luktnerven.
• I CNS infekteras Neuron med särskild tropism för hjärnstammen, lillhjärnan, basala ganglier, thalamus och ryggmärgens framhorn — vilket förklarar ataxin, tremorn och den poliolika pares som drabbar armar och skuldergördel.
• Skadan är både direkt neuronal och immunmedierad genom infiltration av CD8-celler.
• Fördelning av utfallet: ca två tredjedelar helt asymtomatiska; av de symtomatiska får ca en tredjedel neurologisk sjukdom.

Virulensfaktorer

• E-proteinet — bestämmer neurotropism och receptorbindning; enskilda aminosyror i E avgör virulensskillnaden mellan subtyperna.
• NS5 — RNA-polymeras och metyltransferas, blockerar STAT1-signalering och därmed interferonsvaret.
• NS4A och NS4B — hämmar RIG-I-vägen.
• NS1 — utsöndras, moduljerar komplement.
• Fästingsalivens immunmodulering — värdfaktor som fungerar som virulensförstärkare.
• Snabb överföring från spottkörtel — gör mekaniskt skydd verkningslöst.

Symtom och klinisk bild

Det bifasiska förloppet vid europeisk subtyp är patognomont och måste kunna beskrivas:

Fas 1 (viremifas), dag 2–8

• Influensaliknande: feber, huvudvärk, muskelvärk, trötthet, illamående.
• Labb kan visa leukopeni, trombocytopeni och lätt transaminasstegring.
• Följs av ett symtomfritt intervall på ca 1–20 dygn (typiskt en vecka) — patienten tror sig frisk.

Fas 2 (neurologisk fas), hos ca en tredjedel

• Ny och ofta högre feber, kraftig huvudvärk, kräkningar, nackstyvhet.
• Meningit (ca 50 %) — bäst prognos, i regel full återhämtning.
• Meningoencefalit (ca 40 %) — medvetandepåverkan, konfusion, tremor, ataxi, kranialnervspareser, dysfasi.
• Meningoencefalomyelit (ca 10 %) — poliolik slapp pares, typiskt i skuldergördel och armar, ibland andningsmuskulatur. Sämst prognos.
• Radikulit och Guillain-Barré-liknande bilder förekommer.

Prognos och sekvele

• Mortalitet 0,5–2 % vid europeisk subtyp.
• Sekvele hos 30–40 % av dem som haft encefalit: kognitiv nedsättning, koncentrationssvårigheter, uttalad trötthet, huvudvärk, balansstörning, kvarstående pareser, hörselnedsättning, personlighetsförändring. Detta benämns postencefalitiskt syndrom och kan kvarstå i år.
• Barn har mildare förlopp och färre sekvele; risken stiger brant över 50–60 års ålder.

Diagnostik

• Serologi — IgM och IgG mot TBE i serum är förstahandsmetod. Vid neurologiska symtom är serologin praktiskt taget alltid positiv, eftersom fas 2 är immunmedierad och antikroppar redan hunnit bildas.
• PCR har begränsat värde — viremin är över när patienten söker för neurologiska symtom. PCR kan vara positiv i fas 1, men då misstänks sällan diagnosen.
• Lumbalpunktion: lymfocytär pleocytos (initialt kan neutrofiler dominera), måttlig proteinstegring, normalt glukos. Intratekal antikroppsproduktion kan påvisas.
• MRT kan visa förändringar i thalamus, basala ganglier, lillhjärna och hjärnstam, men är ofta normal.
• Serologisk korsreaktivitet med andra flavivirus och med tidigare gulafeber- eller japansk encefalit-vaccination är en välkänd fallgrop — anamnes på vaccination är nödvändig för tolkningen.
• Överväg alltid neuroborrelios som differentialdiagnos; samtidig infektion förekommer eftersom vektorn är densamma.

Behandling och profylax

• Ingen antiviral behandling finns. Behandlingen är symtomatisk och understödjande: smärtlindring, antiemetika, vätska, kramplösande vid behov, intensivvård och respiratorstöd vid andningssvikt.
• Kortison har ingen dokumenterad effekt och rekommenderas inte rutinmässigt.
• Immunglobulin som postexpositionsprofylax är övergivet — det misstänktes förvärra sjukdomen genom Antikroppsberoende förstärkning och används inte längre.
• TBE-vaccin är den effektiva åtgärden:
  • Inaktiverat helvirusvaccin (FSME-IMMUN, Encepur).
  • Grundvaccination: tre doser — dos 1, dos 2 efter 1–3 månader, dos 3 efter 5–12 månader. Påfyllnad efter 3 år, därefter vart femte år (vart tredje år för personer över 60).
  • Personer över 50–60 år och immunsupprimerade rekommenderas en extra dos i grundserien på grund av sämre immunsvar.
  • Skyddseffekten är över 95 % efter fullföljd grundvaccination.
  • Rekommenderas till alla som vistas i riskområden i skog och mark.
• Mekaniskt skydd (heltäckande kläder, myggmedel, fästingkontroll) minskar antalet bett men skyddar inte tillförlitligt mot TBE, eftersom överföringen sker inom minuter.
• Undvik opastöriserade mjölkprodukter i endemiska områden i Central- och Östeuropa.

Tenta-fokus

TBE överförs inom minuter — snabbt borttagande av fästingen skyddar inte, till skillnad från Borrelia burgdorferi som behöver 24–48 timmar. Vaccin finns mot TBE men inte mot borrelia; antibiotika finns mot borrelia men inte mot TBE. Kunna det bifasiska förloppet med symtomfritt intervall, att serologin nästan alltid är positiv i fas 2 medan PCR är värdelös då, och att sekvele drabbar 30–40 % efter encefalit med kraftig åldersberoende risk.

Klinisk pärla

En patient som varit “influensasjuk” för en vecka sedan, tillfrisknat, och nu insjuknar på nytt med feber, huvudvärk och nackstyvhet efter vistelse i skärgården har TBE tills motsatsen bevisats. Det symtomfria intervallet är inte en förbättring — det är virusets viremifas som klingat av innan CNS-invasionen ger sig till känna.

Kopplingar

Relaterat: Arbovirus, Ixodes ricinus, Borrelia burgdorferi, Vektorburen smitta, Meningoencefalit, Encefalit, TBE-vaccin, Denguevirus, Modul 5 - CNS-infektioner & sexuellt överförbara infektioner