NS5

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• NS5 (nonstructural protein 5) är ett icke-strukturellt virusprotein hos Flavivirus och besläktade virus inom familjen Flaviviridae.
• Det är virusets RNA-beroende RNA-polymeras — det enzym som kopierar virusgenomet — och därmed ett centralt mål för antiviral behandling.
• Hos flavivirus i strikt mening (Denguevirus, Zikavirus, Gula febern-virus, TBE-virus, West Nile-virus, Japansk encefalitvirus) är NS5 ett enda protein med två domäner. Hos Hepatit C-virus delas motsvarande funktioner mellan NS5A och NS5B.

Struktur och funktion

• N-terminal metyltransferasdomän (MTase) — sätter 5-prim-cap på virus-RNA. Cap-strukturen skyddar mot nedbrytning och gör att RNA:t ser “eget” ut, vilket hjälper viruset undgå RIG-I och andra medfödda sensorer.
• C-terminal RdRp-domän — syntetiserar minussträngen och därefter nya plussträngsgenom. Saknar korrekturläsning (proofreading), vilket ger hög mutationsfrekvens.
• NS5 ingår i replikationskomplexet tillsammans med NS3 (proteas/helikas), NS4A och NS4B i membranomslutna vesiklar i endoplasmatiska nätverkets membran.

Immunundvikande

• Flavivirus-NS5 binder och bryter ned STAT2, vilket blockerar Interferon-signalering (JAK-STAT-vägen).
• Zikavirus NS5 är särskilt effektivt på detta hos människa — men fungerar dåligt mot musens STAT2, vilket förklarar varför vanliga möss är svåra att infektera och varför djurmodeller kräver interferonreceptordefekta möss.
• Denguevirus NS5 hämmar också interferonsvaret, vilket bidrar till hög viremi.

Hepatit C — NS5A och NS5B

• NS5A: fosfoprotein utan enzymatisk aktivitet; reglerar replikation, virionsammansättning och värdcellssignalering.
  • Hämmare: Ledipasvir, Velpatasvir, Daklatasvir, Pibrentasvir, Elbasvir (suffix -asvir).
• NS5B: RNA-beroende RNA-polymeras.
  • Nukleotidanalog: Sofosbuvir (suffix -buvir) — kedjeterminator med hög resistensbarriär och pangenotypisk effekt.
• Kombinationer som Sofosbuvir/Velpatasvir eller Glekaprevir/Pibrentasvir ger >95 % SVR (sustained virological response) på 8–12 veckor.
• Denna behandling har gjort Hepatit C-virus till den första kroniska virusinfektion som rutinmässigt kan botas.

Antiviralt mål vid flavivirusinfektion

• Inga godkända NS5-hämmare finns ännu för Denguevirus eller Zikavirus — området är under aktiv utveckling.
• MTase-domänen är attraktiv eftersom värdcellen har annorlunda cap-maskineri.

Tenta-fokus

Kunna namnkonventionen för direktverkande antiviraler mot Hepatit C-virus: -previr = NS3/4A-proteashämmare, -asvir = NS5A-hämmare, -buvir = NS5B-polymerashämmare. Suffixet avslöjar angreppspunkten.

Klinisk pärla

Sofosbuvir är en nukleotidanalog med mycket hög resistensbarriär — därför utgör den ryggraden i de flesta HCV-regimer. NS5A-hämmare har lägre barriär och resistensassocierade substitutioner (RAS) kan kvarstå i åratal efter behandlingssvikt.

Kopplingar

• Flavivirus — virusfamiljen
• Hepatit C-virus — kliniskt viktigaste tillämpningen
• Sofosbuvir — NS5B-hämmare
• RNA-beroende RNA-polymeras — enzymfunktionen
• Interferon — värdförsvaret som NS5 motverkar
• Bulevirtid — annan modern antiviral vid hepatitvirus