Sofosbuvir

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Direktverkande antiviralt medel (DAA), nukleotidanalog
Målprotein	NS5B RNA-beroende RNA-polymeras hos Hepatit C-virus
Indikation	Kronisk Hepatit C, samtliga genotyper (1–6)
Dosering	400 mg × 1 per oralt, i kombination, 8–12 veckor
Effekt	SVR >95 % vid modern kombinationsbehandling

Vad är det?

• Sofosbuvir är en pangenotypisk nukleotidanalog som revolutionerade behandlingen av Hepatit C — från interferonbaserad terapi med 50 % bot och svåra biverkningar till peroral kur med bot i över 95 % av fallen.
• Ges aldrig i monoterapi utan alltid i fast kombination med en NS5A-hämmare.

Verkningsmekanism

• Prodrug: aktiveras intracellulärt i Hepatocyter i tre steg till den aktiva uridintrifosfatanalogen GS-461203.
• Analogen inkorporeras av NS5B-polymeraset i den växande virala RNA-strängen och fungerar som kedjeterminator — replikationen avbryts.
• Selektiviteten beror på att den aktiva metaboliten är ett dåligt substrat för humana DNA- och RNA-polymeraser, inklusive mitokondriellt polymeras gamma.
• Nukleotidanaloger binder i polymerasets katalytiska centrum, som är starkt konserverat — därav den pangenotypiska effekten och den höga resistensbarriären.

Kombinationer

Kombination	Genotyper	Typisk behandlingstid
Sofosbuvir + Velpatasvir	1–6 (pangenotypisk)	12 veckor
Sofosbuvir + Ledipasvir	1, 4, 5, 6	8–12 veckor
Sofosbuvir + Daklatasvir	1–6	12 veckor
Sofosbuvir + velpatasvir + Voxilaprevir	Retreatment efter DAA-svikt	12 veckor

• Ribavirin läggs till vid dekompenserad Levercirros eller svårbehandlade fall.

Farmakokinetik

• God peroral biotillgänglighet, kan tas med eller utan mat.
• Hög first-pass-upptag i levern — där den aktiva metaboliten bildas och ackumuleras.
• Utsöndras huvudsakligen renalt som metaboliten GS-331007; kontraindicerat vid GFR <30 mL/min i äldre rekommendationer, numera möjligt med försiktighet.
• Halveringstid för modersubstansen ca 0,5 timmar men för den intracellulära trifosfaten betydligt längre, vilket möjliggör dosering en gång dagligen.

Biverkningar

• Överlag mycket välbehandlad: Huvudvärk, Trötthet, illamående — sällan behandlingsavbrott.
• Vid tillägg av Ribavirin tillkommer Hemolytisk anemi och teratogenicitet.
• Bradykardi, ibland uttalad, om patienten samtidigt står på Amiodaron — kombinationen ska undvikas.

Interaktioner och varningar

• P-glykoprotein-inducerare sänker koncentrationen kraftigt: Rifampicin, Karbamazepin, Fenytoin och Johannesört är kontraindicerade.
• Reaktivering av Hepatit B hos samtidigt HBV-infekterade — screena HBsAg och anti-HBc före behandlingsstart, vid behov ge Tenofovir samtidigt.

Resistens

• Resistensassocierad substitution S282T i NS5B sänker känsligheten men medför kraftigt nedsatt viral fitness — förekommer därför sällan kliniskt.
• Vid behandlingssvikt ligger resistensen oftast i NS5A, inte i NS5B; retreatment sker då med sofosbuvir + velpatasvir + Voxilaprevir.

Uppföljning

• Behandlingssvaret mäts som SVR12 — icke detekterbart HCV-RNA 12 veckor efter avslutad kur, vilket motsvarar bot.
• Patienter med etablerad Levercirros behöver fortsatt ultraljudskontroll var sjätte månad för Hepatocellulär cancer trots utläkt virus.

Klinisk pärla

Bot av Hepatit C eliminerar viruset men inte den fibros som redan uppstått. Cirrospatienter kvarstår i HCC-screening livet ut — ett vanligt misstag är att skriva ut dem ur kontroll efter uppnådd SVR.

Tenta-fokus

Sofosbuvir = nukleotidanalog som kedjeterminerar NS5B-polymeraset. Två saker att kontrollera före start: Hepatit B-serologi (reaktiveringsrisk) och läkemedelslista avseende Amiodaron (bradykardi) samt Rifampicin/Johannesört (P-gp-induktion).

Kopplingar

• Hepatit C — indikationen
• NS5A — målet för kombinationspreparaten
• Ribavirin — tilläggsbehandling vid svåra fall
• Levercirros — komplikation som kvarstår efter bot
• SVR — måttet på behandlingsframgång