Denguevirus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · RNA-virus · icke-segmenterat (+)ssRNA · höljeförsett · Arbovirus

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus — Arbovirus
Familj	Flaviviridae, släkte Orthoflavivirus
Genom	Icke-segmenterat (+)ssRNA, ca 10,7 kb, ett polyprotein
Baltimore-grupp	Grupp IV ((+)ssRNA)
Hölje	Ja, med E- och M-protein
Morfologi	Sfärisk, ca 50 nm, ikosaedral symmetri
Reservoar	Människa (urban cykel); sylvatisk cykel med primater i Sydostasien och Västafrika
Smittväg	Vektorburen smitta — myggan Aedes aegypti och Aedes albopictus; dagbitande
Inkubationstid	4–10 dygn
R₀	Ca 2–7 beroende på vektortäthet, temperatur och befolkningstäthet
Serotyper	Fyra: DENV-1, -2, -3, -4 — korsimmuniteten är kortvarig och partiell
Målorgan	Dendritiska celler, makrofager, Endotel, Lever, Benmärg
Anmälningspliktig	Ja, anmälningspliktig i Sverige (ej allmänfarlig)

Vad är agenset?

• Denguevirus är ett höljeförsett (+)ssRNA-flavivirus som överförs av myggor och orsakar den vanligaste arbovirala sjukdomen hos människa.
• Det finns fyra serotyper som alla kan ge full sjukdomsbild. Genomgången infektion ger livslång immunitet mot den serotypen men bara kortvarig (månader) korsimmunitet mot de övriga.
• Detta är utgångspunkten för dengues centrala fenomen: Antikroppsberoende förstärkning (ADE) — den andra infektionen med en annan serotyp är den farliga.
• Genomet översätts till ett polyprotein som klyvs till tre strukturproteiner (C, prM/M, E) och sju icke-strukturella (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5).

Epidemiologi

• WHO uppskattar 390 miljoner infektioner per år, varav ca 96 miljoner symtomatiska. Halva världens befolkning bor i riskområden.
• Utbredningen ökar snabbt genom urbanisering, befolkningstillväxt, globala resor och klimatförändring som utvidgar myggans utbredningsområde. Aedes albopictus har etablerat sig i Sydeuropa och autoktona fall har rapporterats i Frankrike, Italien, Spanien och Kroatien.
• Endemisk i Sydostasien, Indiska subkontinenten, Latinamerika, Karibien, Stilla havet och delar av Afrika.
• I Sverige är alla fall importerade och dengue är den vanligaste orsaken till Feber hos hemvändande resenär efter Malaria.
• Svår dengue drabbar framför allt barn i endemiska områden vid sin andra infektion och personer som varit exponerade tidigare.

Smittvägar och smittsamhet

• Vektorburen smitta via honmygga av släktet Aedes, framför allt Aedes aegypti (huvudvektor, starkt antropofil, lever i och kring bostäder) och Aedes albopictus (tigermygga, mer köldtolerant, driver utbredningen norrut).
• Myggan biter dagtid, med toppar tidig morgon och sen eftermiddag — till skillnad från malariamyggan Anopheles som biter nattetid. Detta har direkt praktisk betydelse för skyddsråd.
• Myggan blir infektiös efter en extrinsisk inkubationsperiod på 8–12 dygn och förblir det livet ut.
• Människan är smittsam för myggan under viremifasen, från ett dygn före till ca fem dygn efter febern debuterat.
• Ovanliga vägar: blodtransfusion, organtransplantation, vertikal smitta perinatalt.
• Ingen direkt smitta mellan människor.

Livscykel och vektor

• Cykeln är människa → mygga → människa i den urbana formen. Det finns ingen amplifierande djurvärd i städerna — människan är reservoaren.
• Aedes aegypti lägger ägg i små ansamlingar av rent vatten i närheten av bostäder: blomkrukfat, bildäck, hinkar, vattentunnor. Äggen tål uttorkning i månader, vilket gör bekämpning svår.
• Sylvatisk cykel med primater existerar i Sydostasien och Västafrika men har liten betydelse för human sjukdom.
• Vektorkontroll riktas mot larvhabitat (eliminera stående vatten), vuxna myggor (insekticid) och nya metoder som Wolbachia-infekterade myggor som blockerar virusreplikation i vektorn — med dokumenterad kraftig effekt i fältstudier.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Myggan injicerar virus i huden där Langerhanska celler och Dendritiska celler infekteras först via DC-SIGN.
• Spridning till lymfknutor och därefter Viremi med infektion av monocyter och makrofager.
• Antikroppsberoende förstärkning (ADE) är den centrala patogenesmekanismen vid svår dengue:
  • Vid en andra infektion med annan serotyp binder kvarvarande, icke-neutraliserande antikroppar från den första infektionen till det nya viruset.
  • Immunkomplexet tas upp via Fc-gammareceptor på makrofager — viruset kommer alltså in i fler celler än det annars skulle och replikerar där.
  • Resultatet blir högre virusmängd, kraftigare cytokinfrisättning och svårare sjukdom.
  • Samma mekanism förklarar varför spädbarn till immuna mödrar kan få svår dengue vid sin första infektion — de maternella antikropparna har hunnit sjunka till subneutraliserande nivåer.
• Plasmaläckaget är dengues signum och orsakas av endotelial dysfunktion snarare än endotelnekros:
  • NS1 utsöndras i stora mängder, binder till endotelceller och TLR4, aktiverar komplement och bryter ned Glykokalyx på endotelet.
  • Massiv frisättning av TNF-alfa, IL-6, IL-10 och VEGF ökar permeabiliteten ytterligare.
  • Följden är hemokoncentration, hypovolemi, pleuravätska och ascites — vätskan går ut ur kärlbanan men förloras inte ur kroppen. Det är därför vätskesubstitution fungerar så bra och varför läckaget är självbegränsande (24–48 timmar).
• Trombocytopeni uppstår genom benmärgssuppression, immunmedierad destruktion (antikroppar mot NS1 korsreagerar med trombocyter) och konsumtion.
• Leverpåverkan med transaminasstegring är regel, ibland uttalad.

Virulensfaktorer

• NS1 — utsöndras, bryter ned glykokalyx, aktiverar komplement, ger plasmaläckage. Dessutom diagnostiskt användbart.
• NS2B/NS3-proteas — klyver STING och blockerar interferoninduktion.
• NS5 — RNA-polymeras plus metyltransferas; bryter ned STAT2 hos människa (men inte hos mus, vilket länge försvårade djurmodeller).
• NS4A och NS4B — hämmar RIG-I- och interferonsignalering.
• Fyra serotyper med partiell korsreaktivitet — funktionellt en virulensfaktor, eftersom det är vad som möjliggör Antikroppsberoende förstärkning.
• E-proteinets pH-beroende fusionsmekanism i endosomen.

Symtom och klinisk bild

Sjukdomen har tre faser och att kunna dem är kliniskt avgörande:

1. Febril fas (dag 1–3)

• Plötslig hög feber upp till 40 °C, intensiv huvudvärk och retroorbital smärta, uttalad muskel- och ledvärk (“breakbone fever”), illamående, kräkningar, ansiktsrodnad och ett tidigt makulopapulöst utslag.
• Positivt tourniquettest (petekier efter blodtrycksmanschett).

2. Kritisk fas (dag 4–6, kring avfebringen)

• Det är när febern går ner som patienten blir farligt sjuk — den mest kontraintuitiva och viktigaste kunskapen om dengue.
• Plasmaläckage under 24–48 timmar: stigande hematokrit med samtidigt fallande trombocyter, pleuravätska, ascites, buksmärta, ihållande kräkningar, slemhinneblödning, letargi eller oro, förstorad lever, snabb svag puls, smalt pulstryck.
• Denguechock vid uttalat läckage; blödningar, organsvikt.

3. Konvalescentfas (dag 7–10)

• Vätskan resorberas tillbaka till kärlbanan — nu finns risk för övervätskning och lungödem om infusionen inte trappas ned.
• Karakteristiskt konfluerande utslag med små öar av normal hud (“white islands in a sea of red”), klåda, uttalad trötthet i veckor.

Varningstecken som ska föranleda inläggning: buksmärta, ihållande kräkningar, kliniskt vätskeansamling, slemhinneblödning, letargi eller oro, leverförstoring över 2 cm, stigande hematokrit med samtidigt fallande trombocyter.

Diagnostik

• NS1-antigentest — positivt från dag 1 till ca dag 7. Det bästa tidiga testet.
• PCR (RT-PCR) — positiv under viremifasen, dag 1–5, och kan serotypa.
• IgM blir positivt från dag 5 och kvarstår i månader. IgG talar för genomgången eller sekundär infektion; snabbt stigande IgG med lågt IgM talar för sekundär infektion.
• Serologin korsreagerar kraftigt med andra flavivirus (Zikavirus, Gula febern-virus, TBE-virus, japansk encefalit) och med tidigare flavivirusvaccination — en klassisk tolkningsfälla.
• Labb att följa dagligen: hematokrit, trombocyter, leukocyter (leukopeni är typiskt), ALAT, ASAT.
• Malaria måste alltid uteslutas hos febril hemvändare från tropikerna — det är den differentialdiagnos som dödar om den missas.

Behandling och profylax

• Ingen antiviral behandling finns. Behandlingen är noggrann vätskestyrning och det är den som räddar liv.
• Paracetamol för feber och smärta. NSAID och ASA är kontraindicerade på grund av blödningsrisk och trombocythämning.
• Kristalloid vätska titrerad mot hematokrit, urinproduktion och kliniska tecken; nedtrappning i konvalescentfasen för att undvika övervätskning.
• Trombocyttransfusion ges inte rutinmässigt vid enbart låga trombocyter utan blödning.
• Vaccin:
  • Dengvaxia (CYD-TDV) — får endast ges till seropositiva personer. Hos seronegativa ökar vaccinet risken för svår dengue vid senare naturlig infektion, genom samma ADE-mekanism. Detta ledde till en allvarlig vaccinkris i Filippinerna.
  • Qdenga (TAK-003) — nyare, godkänt i EU, kan ges oavsett serostatus och rekommenderas till resenärer i vissa fall.
• Prevention för resenärer: myggmedel med DEET eller ikaridin dagtid, heltäckande kläder, luftkonditionerade eller nätförsedda rum. Notera att myggnät över sängen skyddar dåligt mot en dagbitande mygga.

Tenta-fokus

Patienten blir sämst när febern går ner — den kritiska fasen börjar vid avfebringen, dag 4–6. Antikroppsberoende förstärkning förklarar varför den andra infektionen med annan serotyp är den farliga, varför spädbarn till immuna mödrar riskerar svår sjukdom, och varför Dengvaxia bara får ges till seropositiva. Stigande hematokrit med fallande trombocyter är plasmaläckagets laboratoriesignatur. Aedes biter dagtid — till skillnad från Anopheles.

Klinisk pärla

Vid dengue förloras vätskan inte ur kroppen utan ut ur kärlbanan — och den kommer tillbaka. Därför är dengue en av få chocktillstånd där man måste trappa ned vätsketillförseln aktivt efter 24–48 timmar; annars drunknar patienten i sin egen resorption. Nästan lika många dör av övervätskning i konvalescentfasen som av chock i den kritiska.

Kopplingar

Relaterat: Arbovirus, Aedes aegypti, Vektorburen smitta, Antikroppsberoende förstärkning, Gula febern-virus, Zikavirus, Chikungunyavirus, Malaria, Trombocytopeni, Modul 2 - Tropiska sjukdomar