Zikavirus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · RNA-virus · icke-segmenterat (+)ssRNA · höljeförsett

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus
Familj	Flaviviridae, genus Orthoflavivirus
Genom	Icke-segmenterat positivt ssRNA, ca 10,8 kb, en öppen läsram
Baltimore-grupp	IV ((+)ssRNA)
Hölje	Ja
Morfologi	Ikosaedral, ca 50 nm, slätt hölje med E-protein
Reservoar	Primater; i urban cykel människan själv
Vektor	Aedes aegypti och Aedes albopictus — dagbitande
Smittväg	Myggbett, sexuellt, vertikalt, blodtransfusion
Inkubationstid	3–14 dygn
R₀	1,4–6,6 beroende på vektortäthet
Linjer	Afrikansk och asiatisk (den asiatiska orsakade Amerika-epidemin)
Målorgan	Hud, Placenta, fosterhjärnans neurala stamceller, testiklar, öga
Anmälningspliktig	Ja

Vad är agenset?

• Zikavirus är ett flavivirus, nära släkt med Denguevirus, Gula febern-virus, TBE-virus och West Nile-virus.
• Positivt ssRNA-genom som fungerar direkt som mRNA och translateras till ett enda polyprotein som klyvs till tre strukturella (C, prM, E) och sju icke-strukturella proteiner (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5).
• Replikationen sker i membranomslutna replikationsfabriker i endoplasmatiska nätverket.
• Isolerades 1947 ur en rhesusapa i Zikaskogen i Uganda. Betraktades i nästan 70 år som ett obetydligt virus.
• Två linjer: afrikansk och asiatisk. Den asiatiska linjen orsakade utbrotten i Mikronesien 2007, Franska Polynesien 2013 och Amerika 2015–2016.

Epidemiologi

• Epidemin i Brasilien 2015–2016 gav uppskattningsvis över en miljon infektioner och kopplades snabbt till en dramatisk ökning av mikrocefali.
• WHO förklarade internationellt hot mot människors hälsa (PHEIC) i februari 2016 — inte på grund av febern utan på grund av fostermissbildningarna.
• Idag endemisk spridning i Latinamerika, Karibien, Sydostasien, Stilla havet och delar av Afrika.
• Ca 80 % av infektionerna är asymtomatiska — vilket gjorde epidemin svår att kartlägga och gör att gravida kan smittas utan att veta om det.
• I Sverige förekommer endast importerade fall; Aedes etablerar sig inte i svenskt klimat.

Smittvägar och smittsamhet

• Myggbett av Aedes aegypti och Aedes albopictus — dagbitande, precis som vid dengue och chikungunya. Detta skiljer dem från nattbitande Anopheles vid Malaria och är viktigt för hur man rekommenderar myggskydd.
• Sexuell smitta — Zika är det enda arbovirus med väl dokumenterad sexuell smitta av epidemiologisk betydelse. Viruset persisterar i sperma i upp till 3–6 månader (RNA har påvisats ännu längre). Smitta man→kvinna, kvinna→man och mellan män är dokumenterad.
• Vertikal smitta över Placenta i alla trimestrar — den kliniskt viktigaste smittvägen.
• Blodtransfusion och organtransplantation.
• Amning: virus har påvisats i bröstmjölk, men amning rekommenderas ändå eftersom nyttan överväger.
• Rekommendation: kondom eller avhållsamhet i 3 månader för män och 2 månader för kvinnor efter vistelse i endemiskt område, och gravida avråds helt från resa till endemiska områden.

Livscykel och vektor

• Sylvatisk cykel i Afrika: primater ↔ skogslevande Aedes-arter.
• Urban cykel: människa ↔ Aedes aegypti/albopictus — människan är här den amplifierande värden.
• Myggan smittas när den suger blod på en viremisk person, viruset replikerar i myggans mellantarm, sprids till spottkörtlarna under en extrinsisk inkubationstid på ca 10 dygn, varefter myggan är smittsam livet ut.
• Aedes aegypti föredrar människa, bor inomhus, biter dagtid och lägger ägg i små konstgjorda vattensamlingar. Torktåliga ägg överlever månader.
• Aedes albopictus (asiatisk tigermygga) tål kallare klimat och har etablerat sig i Sydeuropa — den möjliggör lokala utbrott i Medelhavsområdet.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Inokulation i huden → replikation i dermala fibroblaster, keratinocyter och omogna Dendritiska celler.
• Receptorer: AXL (en TAM-receptortyrosinkinas) tillsammans med DC-SIGN, TIM-1 och Tyro3. AXL uttrycks starkt på radiella gliaceller i den utvecklande fosterhjärnan och på Sertoliceller i testikeln — vilket direkt förklarar tropismen.
• Spridning till lymfkörtlar och blod.
• Placenta: viruset infekterar Hofbauerceller (placentala makrofager) och trofoblaster och tar sig över till fostret.
• Fosterhjärnan: infektion av neurala progenitorceller ger apoptos, avstannad cellcykel och minskad proliferation → färre neuron → mikrocefali med kortikal förtunning och förkalkningar.
• Testikel: infektion av Sertoli- och germinalceller — förklarar den långa persistensen i sperma och i djurmodell testikelatrofi.
• Immunologisk korsreaktivitet med dengue: befintliga denguantikroppar kan i teorin ge antikroppsberoende förstärkning (ADE) av zikainfektion och tvärtom. Detta komplicerar både patogenes och vaccinutveckling.

Virulensfaktorer

• NS5 — det mest potenta verktyget: binder och driver proteasomal degradering av STAT2 hos människa, vilket blockerar typ I-Interferon-signalering fullständigt. (Muse-STAT2 degraderas inte, vilket är varför vanliga möss inte blir sjuka och varför interferonreceptor-knockoutmöss behövdes för att bygga djurmodeller.) NS5 har också metyltransferas- och polymerasaktivitet.
• NS4A och NS4B — hämmar Akt-mTOR-signalering i neurala stamceller och inducerar autofagi; direkt kopplat till nedsatt neurogenes.
• NS1 — utsöndras, binder komplement och underlättar upptag i myggans tarm.
• NS2B/NS3-proteas — klyver STING och blockerar därmed DNA-sensorsignalering.
• AXL-medierat inträde — ger tropism för fosterhjärna och testikel.
• Antikroppsberoende förstärkning i samspel med denguantikroppar.

Symtom och klinisk bild

• Ca 80 % är helt asymtomatiska.
• Symtomatisk infektion är mild och varar 2–7 dygn: låggradig feber, makulopapulöst kliande utslag (mer framträdande än vid dengue), icke-purulent konjunktivit och artralgi.
• Minnesregel för differentialdiagnos: dengue ger hög feber och svår värk (“breakbone”), chikungunya ger dominerande och långvarig artrit, zika ger utslag och konjunktivit med låg feber.
• Blödning och chock hör inte till zika — det skiljer den från dengue.
• Kongenitalt zikasyndrom — den kliniskt avgörande manifestationen:
  • Mikrocefali med kraftigt förtunnad hjärnbark
  • Intrakraniella förkalkningar, särskilt i övergången grå/vit substans
  • Ventrikulomegali, lissencefali, corpus callosum-agenesi
  • Ögonskador: makulär ärrbildning, opticusatrofi, chorioretinal atrofi
  • Artrogrypos (kontrakturer) och hypertoni
  • Hörselnedsättning, kramper, uttalad utvecklingsförsening
  • Risken är högst vid infektion i första trimestern (uppskattningsvis 1–13 % mikrocefali), men skador kan uppstå i alla trimestrar.
• Guillain-Barrés syndrom — riskökningen bekräftades i Franska Polynesien; incidensen ökade ca 20-faldigt. Debuterar typiskt 5–10 dygn efter den akuta infektionen. Även myelit och meningoencefalit finns beskrivet.

Diagnostik

• RT-PCR på blod de första ca 7 dygnen; RT-PCR på urin upp till 14 dygn eller längre — urin har längre detektionsfönster och är förstahandsprov senare i förloppet. Även saliv och sperma kan användas.
• Serologi är problematisk: kraftig korsreaktivitet med Denguevirus och andra flavivirus, samt med tidigare gulafebervaccination. IgM kan kvarstå i över ett år. Plack-reduktionsneutralisationstest (PRNT) krävs ofta för säker artbestämning, och även det kan vara svårtolkat vid tidigare flavivirusexponering.
• Gravida med exponering: PCR och serologi samt upprepade ultraljud för att följa huvudomfång och hjärnutveckling; vid misstanke amniocentes med PCR.
• Nyfödda: PCR på navelsträngsblod och urin, IgM i serum och likvor, ögonbottenundersökning, hörselscreening, neuroradiologi.

Behandling och profylax

• Ingen specifik antiviral behandling. Symtomatisk: vila, vätska, paracetamol.
• Undvik NSAID och ASA tills dengue är uteslutet — samma vektor och samma geografi, och NSAID förvärrar blödningsrisken vid dengue.
• Inget godkänt vaccin. Utvecklingen försvåras av risken för ADE-samspel med dengue och av att epidemin ebbade ut innan fas III kunde genomföras.
• Prevention är helt beroende av myggskydd och sexuella försiktighetsåtgärder: DEET-baserad repellent (säkert under graviditet), heltäckande kläder, myggnät, luftkonditionering, eliminering av stillastående vatten.
• Gravida bör inte resa till områden med pågående zikaspridning.

Tenta-fokus

Zika är det arbovirus som smittar sexuellt och vertikalt — det är därför det blev en global kris. Kom ihåg AXL-receptorn på neurala progenitorceller som förklaring till mikrocefali, att NS5 degraderar STAT2, och att serologin korsreagerar med dengue så att PCR (helst på urin) är den pålitliga metoden.

Klinisk pärla

En gravid kvinna som varit i Latinamerika behöver utredas även om hon aldrig haft symtom — 80 % av infektionerna är tysta, och fostret kan skadas utan att modern märkt något alls.

Kopplingar

Relaterat: Denguevirus, Chikungunyavirus, Gula febern-virus, TBE-virus, Guillain-Barrés syndrom, Mikrocefali, Aedes, Interferon, Modul 2 - Tropiska sjukdomar