STAT2

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• STAT2 (Signal Transducer and Activator of Transcription 2) är en transkriptionsfaktor i JAK-STAT-signalvägen.
• Är unikt och exklusivt kopplad till Typ I-interferon (IFN-alfa och IFN-beta) samt Typ III-interferon (IFN-lambda) — till skillnad från övriga STAT-proteiner som används av många cytokiner.
• Därmed en central nod i det antivirala medfödda immunförsvaret.

Signalvägen steg för steg

• Virusdetektion via PRR: RIG-I, MDA5, TLR3, TLR7, cGAS-STING → produktion av Typ I-interferon.
• IFN-alfa/IFN-beta binder till receptorn IFNAR1/IFNAR2 på samma eller närliggande celler (autokrint/parakrint).
• Receptorassocierade kinaser JAK1 och TYK2 fosforylerar STAT1 och STAT2.
• STAT1 + STAT2 heterodimeriserar och binder IRF9 → komplexet ISGF3.
• ISGF3 transporteras till Cellkärnan och binder ISRE-element i promotorer.
• Resultat: uttryck av hundratals Interferonstimulerade gener (ISG) — PKR, OAS/RNas L, Mx-proteiner, IFITM, APOBEC3G, Tetherin och ISG15 — som tillsammans skapar ett antiviralt tillstånd.
• IFN-gamma (Typ II-interferon) använder däremot STAT1-homodimerer (GAF) och GAS-element — inte STAT2.

Virala motmedel mot STAT2

• Virus attackerar STAT2 påfallande ofta, vilket bekräftar dess betydelse:
  • Denguevirus och Zikavirus: NS5 rekryterar E3-ligas (UBR4) och driver STAT2 till Proteasomal nedbrytning. Detta är också varför dessa virus inte replikerar bra i vanliga möss — mus-STAT2 känns inte igen av viralt NS5.
  • Parainfluensavirus och andra Paramyxovirus: V-proteinet binder och degraderar STAT1/STAT2.
  • Rabiesvirus: P-proteinet blockerar STAT-kärnimport.
  • SARS-CoV-2: ORF6 binder Nukleoporiner och hindrar ISGF3 från att nå kärnan.
  • Ebolavirus: VP24 blockerar karyoferin-medierad STAT1-import.
• Hepatit C-virus och HIV har motsvarande strategier riktade mot interferonsvaret.

Klinisk relevans

• STAT2-brist (autosomalt recessiv) ger svår sjukdom efter levande försvagade Vaccin — särskilt MPR-vaccin med disseminerad Mässling eller vaccinstammsjukdom — samt svåra virusinfektioner.
• Ingår i gruppen inborn errors of immunity tillsammans med defekter i IFNAR1, IFNAR2, STAT1, TYK2 och IRF7. Sådana defekter identifierades även bakom livshotande COVID-19 hos tidigare friska unga.
• Autoantikroppar mot Typ I-interferon förklarar en betydande andel av svår COVID-19 hos äldre män — samma väg, förvärvad blockad.
• STAT1-brist ger i stället både virus- och Mykobakterier-känslighet, eftersom STAT1 används av både typ I- och typ II-interferon.
• JAK-hämmare (Baricitinib, Tofacitinib, Ruxolitinib) dämpar dessa vägar terapeutiskt vid Reumatoid artrit och Myelofibros — men ökar risken för Herpes zoster och andra virusreaktiveringar.

Klinisk pärla

Om en patient får svår sjukdom av ett levande försvagat vaccin ska du misstänka en defekt i interferon- eller IL-12/IFN-gamma-axeln. Levande vacciner är ett oavsiktligt men mycket känsligt funktionstest av det medfödda antivirala försvaret.

Tenta-fokus

Kunna skillnaden mellan Typ I-interferon (IFNAR → JAK1/TYK2 → STAT1+STAT2+IRF9 = ISGF3 → ISRE, antiviralt) och Typ II-interferon (IFNGR → JAK1/JAK2 → STAT1-homodimer → GAS, makrofagaktivering och Granulom).

Kopplingar

• Typ I-interferon — den cytokin som aktiverar STAT2
• ISGF3 — transkriptionskomplexet STAT2 ingår i
• Interferonstimulerade gener — slutprodukten av signaleringen
• Denguevirus — klassiskt exempel på viral STAT2-nedbrytning
• JAK-STAT-signalvägen — den övergripande signalvägen