Rabiesvirus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · RNA-virus · icke-segmenterat (−)ssRNA · höljeförsett

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus
Familj	Rhabdoviridae, släkte Lyssavirus
Genom	Icke-segmenterat, negativt enkelsträngat RNA, ca 12 kb, fem gener (N, P, M, G, L)
Baltimore-grupp	Grupp V ((−)ssRNA)
Hölje	Ja, med glykoprotein G
Morfologi	Kulformad (projektilformad), ca 180 × 75 nm, helikal nukleokapsid
Reservoar	Hund globalt; i Europa räv, mårdhund och fladdermöss
Smittväg	Bett, rivsår eller slemhinnekontakt med infekterad saliv
Inkubationstid	1–3 månader typiskt; spannet är 4 dygn till över ett år
R₀	Under 1 hos människa (ingen human-till-human-spridning); ca 1,2 i hundpopulationer
Serotyper	En serotyp av klassiskt rabiesvirus; 17 lyssavirusarter, bland andra European bat lyssavirus 1 och 2
Målorgan	CNS — Neuron; därefter spridning till Spottkörtlar
Anmälningspliktig	Ja — allmänfarlig sjukdom

Vad är agenset?

• Rabiesvirus är ett höljeförsett (−)ssRNA-rhabdovirus med karakteristisk kulform och orsakar Rabies — en encefalit som är praktiskt taget 100 % dödlig när symtomen väl debuterat.
• Det är därmed den sjukdom med högst case fatality rate av alla kända infektionssjukdomar, samtidigt som den är fullständigt förebyggbar med postexpositionsprofylax. Denna kombination är hela poängen med rabies.
• Genomet kodar för fem proteiner: N (nukleoprotein), P (fosfoprotein), M (matrix), G (glykoprotein — det enda ytproteinet och målet för neutraliserande antikroppar) och L (RNA-polymeras).
• Släktet Lyssavirus rymmer flera arter. I Europa förekommer European bat lyssavirus 1 och 2 hos fladdermöss, och de kan ge rabies hos människa. Fladdermusrabies har påvisats i Sverige.

Epidemiologi

• Ca 59 000 dödsfall per år globalt, nästan alla i Asien och Afrika. Ungefär 40 % av offren är barn under 15 år.
• Över 99 % av alla humana fall orsakas av hundbett. Hundvaccination är därför den enskilt mest effektiva folkhälsoåtgärden — utrotning av hundrabies eliminerar human rabies.
• Sverige har varit rabiesfritt sedan 1886 (frånsett fladdermuslyssavirus). Ett fåtal importerade humanfall har förekommit, senast hos en resenär bitten utomlands.
• Riskområden för resenärer: Indien (störst antal fall globalt), Sydostasien, Kina, Afrika, Latinamerika.
• I Nordamerika är hundrabies eliminerad och de få humanfallen orsakas nästan uteslutande av fladdermöss, ofta utan att patienten kommer ihåg något bett.
• Cirka 15 miljoner människor får postexpositionsprofylax varje år.

Smittvägar och smittsamhet

• Bett från infekterat djur är den dominerande vägen — viruset finns i saliven.
• Rivsår och slickning på skadad hud eller slemhinna kan också överföra smitta.
• Fladdermusbett kan vara så små att de inte märks — därför gäller regeln att varje direktkontakt med fladdermus, och varje situation där en person vaknat med en fladdermus i rummet, ska bedömas som exponering.
• Organtransplantation har orsakat kluster av rabiesfall från odiagnostiserade donatorer.
• Aerosolsmitta är extremt sällsynt (grottor med enorma fladdermuskolonier, laboratorieolyckor).
• Human-till-human-smitta förekommer i praktiken inte, förutom via transplantation. Att vårda en rabiespatient är säkert med normala rutiner plus vaccination av personal.
• Djuret är smittsamt från några dygn innan det får symtom — därav den tio dagar långa observationsperioden för hund och katt.
• Risken efter ett obehandlat bett från ett rabiessmittat djur är hög och beror på bettets lokalisation (ansikte och händer värst, på grund av nervtäthet och kortare avstånd till CNS), djup och salivmängd.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

Patogenesen är exceptionellt tydlig och förklarar varje del av kliniken:

1. Lokal replikation i muskelceller vid bettstället under dagar till veckor. Under denna fas är viruset osynligt för immunförsvaret och det är också detta fönster som gör postexpositionsprofylax möjlig.
2. Bindning till Nikotinerg acetylkolinreceptor vid den neuromuskulära ändplattan, samt till NCAM och p75NTR. Viruset går in i perifera motorneuron.
3. Retrograd axonal transport längs mikrotubuli med Dynein, ca 5–100 mm per dygn. Detta förklarar varför inkubationstiden beror på bettets avstånd till CNS — ett bett i ansiktet kan ge symtom på några veckor, ett bett i foten på många månader.
4. Replikation i ryggmärg och hjärna, med spridning från neuron till neuron via synapser. Tropism för hjärnstam, limbiska system och hippocampus — därav agitationen, hydrofobin och beteendeförändringen.
5. Anterograd (centrifugal) spridning ut i perifera nerver till Spottkörtlar, hornhinna, hud och andra organ. Att viruset aktivt tar sig till spottkörtlarna och samtidigt skapar aggression och salivering hos värddjuret är ett av biologins tydligaste exempel på beteendemanipulation för smittspridning.

• Histopatologiskt ses Negrikroppar — eosinofila cytoplasmatiska inklusionskroppar i neuron, framför allt i hippocampus pyramidalceller och lillhjärnans Purkinjeceller. De består av virala nukleokapsider.
• Anmärkningsvärt lite strukturell cellskada ses, trots universellt dödligt utfall. Sjukdomen orsakas av neuronal dysfunktion, inte av nekros.
• Viruset undgår immunförsvaret genom att hålla sig intraneuronalt hela vägen — antikroppar och T-celler kommer i praktiken aldrig åt det. Det är därför postexpositionsprofylax måste ges innan viruset når nervsystemet.

Virulensfaktorer

• Glykoprotein G — receptorbindning, neurotropism och den enda måltavlan för neutraliserande antikroppar. Aminosyra 333 i G avgör virulensgraden.
• Fosfoprotein P — blockerar IRF3 och hindrar fosforylerat STAT1 från att nå kärnan; en av de mest kompletta interferonblockader som beskrivits.
• Nukleoprotein N — kapslar in det virala RNA:t så tätt att RIG-I aldrig ser det.
• Matrixprotein M — reglerar balansen mellan transkription och replikation och bidrar till apoptoshämning tidigt i infektionen, vilket håller neuronet vid liv medan viruset sprider sig.
• Strikt intraneuronal spridning — undviker helt det extracellulära rummet och därmed antikroppar.
• Beteendemanipulation (aggression plus salivering) — funktionellt en virulensfaktor för överföring.

Symtom och klinisk bild

Prodromalfas (2–10 dygn)

• Ospecifikt: feber, sjukdomskänsla, huvudvärk, illamående, ångest.
• Parestesi, klåda eller smärta vid bettstället — detta är det tidigaste specifika tecknet och beror på virusreplikation i det lokala spinalgangliet. Kommer hos 50–80 % och ska omedelbart väcka misstanke hos en person med relevant exponeringsanamnes.

Akut neurologisk fas — två former

Encefalitisk (rasande) rabies, ca 80 %

• Fluktuerande medvetande med perioder av agitation, aggression och hallucinationer omväxlande med klara intervall.
• Hydrofobi — ofrivilliga, våldsamma spasmer i svalg och diafragma vid försök att dricka, och så småningom vid blotta åsynen eller ljudet av vatten. Detta är patognomont för rabies och orsakas av att viruset gör hjärnstammens sväljreflexnuclei hyperexcitabla.
• Aerofobi — samma spasmer utlösta av en luftström mot ansiktet.
• Kraftig salivering (“skummar om munnen”), svettning, mydriasis, autonom instabilitet, hög feber.
• Övergår i koma och död i andnings- och cirkulationssvikt inom 7–14 dygn från symtomdebut.

Paralytisk (stum) rabies, ca 20 %

• Progressiv slapp pares som börjar i den bitna extremiteten och stiger uppåt — liknar Guillain-Barrés syndrom och feldiagnostiseras ofta.
• Ingen hydrofobi. Längre överlevnad men samma utgång.
• Vanligare efter fladdermusexponering.

Prognos: mortaliteten är i praktiken 100 %. Färre än ett tiotal överlevare finns dokumenterade i världslitteraturen; det så kallade Milwaukee-protokollet (inducerad koma och antiviral behandling) har inte kunnat reproduceras och rekommenderas inte längre.

Diagnostik

• Diagnosen ställs i praktiken kliniskt utifrån exponeringsanamnes plus symtom — och för behandlingsbeslutet är det exponeringen, inte diagnostiken, som styr.
• Antemortem: PCR på saliv (upprepade prov, eftersom utsöndringen är intermittent), på nackhudsbiopsi med hårfolliklar (nervrik vävnad) och på likvor. Antikroppar i serum eller likvor hos ovaccinerad. Kornealavskrap har låg känslighet.
• Postmortem: direkt immunfluorescens på hjärnvävnad är referensmetod; Negrikroppar i histologi.
• Det avgörande är att man aldrig ska avvakta diagnostik hos en exponerad person — profylaxen är verkningslös när symtomen kommit.
• Det misstänkta djuret: hund och katt kan observeras i tio dygn (om djuret är friskt efter tio dygn var det inte smittsamt vid bettet); vilda djur avlivas och undersöks.

Behandling och profylax

Manifest rabies är obehandlingsbar. Vården blir palliativ — sedering, smärtlindring, ångestdämpning.

Postexpositionsprofylax (PEP) — detta är kärnan och måste kunna i detalj:

1. Omedelbar och grundlig sårtvätt med tvål och rikligt med vatten i minst 15 minuter, därefter jod eller alkohol. Detta enkla steg reducerar risken påtagligt genom att inaktivera virus i såret — den mest underskattade åtgärden i hela handläggningen.
2. Vaccin — cellodlat inaktiverat vaccin intramuskulärt enligt schema (till exempel dag 0, 3, 7 och 14 hos ovaccinerad).
3. Rabiesimmunglobulin (RIG) — ges endast till ovaccinerade, en gång, infiltrerat i och runt såret så mycket som anatomiskt möjligt; resten intramuskulärt på annan plats än vaccinet. Ger omedelbart passivt skydd under de 7–10 dygn det tar innan vaccinet ger antikroppar.
4. Tidigare vaccinerad person får två påfyllnadsdoser (dag 0 och 3) och inget immunglobulin — det skulle dämpa det anamnestiska svaret.

• Det finns ingen övre tidsgräns för PEP. Även om exponeringen skedde för veckor eller månader sedan ska profylax ges så länge symtom inte debuterat — inkubationstiden kan vara mycket lång.
• Fullständigt genomförd PEP är praktiskt taget 100 % effektiv. Alla dokumenterade misslyckanden beror på avvikelser från protokollet, oftast utebliven eller felaktigt placerad RIG.
• Preexpositionsprofylax (tre doser) rekommenderas till veterinärer, laboratoriepersonal, fladdermusforskare och resenärer som ska vistas länge i högendemiska områden eller långt från sjukvård. Den eliminerar behovet av immunglobulin — vilket är kliniskt betydelsefullt eftersom RIG ofta är otillgängligt eller mycket dyrt i just de länder där risken är störst.
• Kontraindikationer saknas — rabiesvaccin och RIG ges även till gravida och immunsupprimerade, eftersom alternativet är säker död.

Tenta-fokus

Rabies är 100 % dödlig efter symtomdebut men 100 % förebyggbar före. Kunna patogenesen: lokal replikation i muskel → nikotinerg acetylkolinreceptor → retrograd axonal transport (därav att inkubationstiden beror på bettets avstånd till CNS) → CNS → centrifugal spridning till spottkörtlar. Hydrofobi är patognomont. Negrikroppar i hippocampus. PEP: tvätta såret 15 minuter, vaccin, och RIG infiltrerat i såret endast till ovaccinerad. Ingen övre tidsgräns för PEP.

Klinisk pärla

Fråga alltid om fladdermöss hos en patient med oklar encefalit. I höginkomstländer är fladdermusrabies den dominerande formen, och bettet är ofta så litet att patienten inte minns det. Regeln är att en person som vaknat med en fladdermus i rummet ska erbjudas postexpositionsprofylax även utan känt bett — en till synes överdriven försiktighet som är helt rimlig när alternativet är en obotlig sjukdom.

Kopplingar

Relaterat: Rabies, Encefalit, Negrikroppar, Zoonos, Rabiesimmunglobulin, Postexpositionsprofylax, Guillain-Barrés syndrom, Smittskyddslagen, Modul 5 - CNS-infektioner & sexuellt överförbara infektioner