STAT1
Kurs: Basvetenskap 5 Typ: Signalmolekyl · transkriptionsfaktor · JAK-STAT-signalering
Vad är det?
- STAT1 — Signal Transducer and Activator of Transcription 1 — är en cytoplasmatisk transkriptionsfaktor som förmedlar signalering från Interferoner till cellkärnan.
- STAT1 är den centrala noden i både antiviralt och antimykobakteriellt försvar och kopplar receptorbindning direkt till förändrad genexpression, utan mellanliggande second messengers.
- Tillhör STAT-familjen (STAT1–6), där varje medlem svarar mot olika cytokiner.
Signalvägen
- Typ I-interferon (Interferon alfa, Interferon beta) binder IFNAR1/IFNAR2, eller Typ II-interferon (Interferon gamma) binder IFNGR1/IFNGR2.
- Receptorassocierade Janus-kinaser (JAK1, TYK2 för typ I; JAK1, JAK2 för typ II) transfosforylerar varandra och receptorns cytoplasmatiska svans.
- STAT1 rekryteras via sin SH2-domän till fosforylerade tyrosiner på receptorn och fosforyleras själv på Tyr701.
- Dimerisering:
- Typ I-IFN: STAT1 + STAT2 + IRF9 bildar ISGF3 → binder ISRE-element.
- Typ II-IFN: STAT1-homodimer (GAF) → binder GAS-element.
- Translokation till kärnan → transkription av Interferonstimulerade gener (ISG).
- Negativ återkoppling via SOCS1, PIAS och fosfataser.
Funktion
- Antiviralt: inducerar PKR, OAS/RNase L, Mx-proteiner och ISG15 → blockerad viral translation, RNA-degradering och hämmad replikation.
- Antimykobakteriellt: uppreglerar MHC klass I och MHC klass II, iNOS och NADPH-oxidas i Makrofager → makrofagaktivering och intracellulär avdödning av Mycobacterium tuberculosis och Salmonella.
- Immunreglering: driver Th1-differentiering tillsammans med T-bet, hämmar Th17-utveckling.
- Antiproliferativt och proapoptotiskt — STAT1 fungerar som tumörsuppressor, till skillnad från STAT3 och STAT5 som är onkogena.
Kliniska defekter
| Defekt | Fenotyp | Mekanism |
|---|---|---|
| Komplett STAT1-brist (autosomalt recessiv) | Svåra virusinfektioner och disseminerad mykobakteriell sjukdom; ofta letal | Både typ I- och typ II-IFN-signalering slås ut |
| Partiell STAT1-brist (autosomalt recessiv) | Mildare MSMD och viral känslighet | Reducerad men kvarvarande funktion |
| Autosomalt dominant negativ STAT1 | Isolerad MSMD — BCG-it, atypiska mykobakterier, Salmonella | Selektiv förlust av GAF/typ II-svar |
| Gain-of-function (GOF) STAT1 | Kronisk mukokutan Candidiasis (CMC), autoimmunitet, aneurysm | Ökad STAT1-fosforylering hämmar Th17 och därmed IL-17-medierat svampförsvar |
- STAT1 GOF är den vanligaste orsaken till kronisk mukokutan candidiasis och behandlas med Flukonazol samt i utvalda fall JAK-hämmare (Ruxolitinib, Baricitinib).
- Många virus har utvecklat STAT1-antagonister — Rabiesvirus P-protein blockerar STAT1-translokation till kärnan, och paramyxovirus V-protein inducerar STAT1-degradering. Detta är en klassisk immunevasionsmekanism.
Farmakologisk relevans
- JAK-hämmare (Tofacitinib, Baricitinib, Ruxolitinib) blockerar STAT1-signalering nedströms → förklarar varför de ger ökad risk för Herpes zoster, Tuberkulos-reaktivering och andra intracellulära infektioner.
- Interferon alfa som läkemedel vid Hepatit B och vissa maligniteter verkar via STAT1/ISGF3.
Klinisk pärla
Fenotypen avslöjar var i axeln defekten sitter. Enbart mykobakteriell sjukdom → defekt i IL-12/Interferon gamma-axeln (IL12B, IL12RB1, IFNGR, partiell STAT1). Både virus och mykobakterier → komplett STAT1-brist. Enbart kronisk candidiasis → STAT1 GOF eller defekt i IL-17-axeln. Att kunna resonera bakåt från infektionsmönstret till molekylen är kärnan i immunbristutredning.
Tenta-fokus
Kom ihåg de två dimeriseringsvägarna: typ I-IFN → ISGF3 (STAT1+STAT2+IRF9) → ISRE, och typ II-IFN (IFN-gamma) → STAT1-homodimer (GAF) → GAS. Kom också ihåg paradoxen att loss-of-function ger mykobakteriell sjukdom medan gain-of-function ger candidiasis — den kontrasten är en klassisk fråga.
Kopplingar
- Interferon gamma — huvudsaklig aktivator av STAT1-homodimerer
- JAK-STAT-signalering — signalvägen
- Th1 — den T-cellslinje STAT1 driver
- MSMD — sjukdomen vid loss-of-function
- Candidiasis — sjukdomen vid gain-of-function
- JAK-hämmare — läkemedel som blockerar vägen
- Mycobacterium tuberculosis — patogen som kräver intakt STAT1-signalering