JAK1
Kurs: Basvetenskap 5
| Typ | Intracellulärt icke-receptorbundet tyrosinkinas |
| Familj | Januskinaser — JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 |
| Gen | JAK1, kromosom 1p31.3 |
| Signalväg | JAK-STAT-signalvägen |
| Ligander uppströms | Interferoner, γc-cytokiner (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21), gp130-familjen (IL-6) |
| Läkemedel | Upadacitinib, Abrocitinib, Baricitinib, Tofacitinib, Ruxolitinib |
Vad är det?
- JAK1 är ett cytoplasmatiskt tyrosinkinas som är permanent bundet till den intracellulära delen av cytokinreceptorer utan egen enzymaktivitet.
- Namnet “Janus” syftar på den romerska guden med två ansikten — kinaset har två kinasliknande domäner: en aktiv (JH1) och en pseudokinasdomän (JH2) som utövar autoinhibition.
- JAK1 är den mest promiskuösa av januskinaserna och deltar i signalering från fler cytokiner än något av de andra.
Signalmekanism — JAK-STAT-signalvägen
- Steg 1: Cytokin binder receptorn → receptorkedjorna dimeriseras/omkonfigureras.
- Steg 2: De receptorbundna JAK-kinaserna hamnar nära varandra och transfosforylerar varandra → aktiveras.
- Steg 3: JAK fosforylerar tyrosinrester på receptorns intracellulära svans → skapar dockningsställen.
- Steg 4: STAT-proteiner (signal transducer and activator of transcription) binder via SH2-domän, fosforyleras av JAK, dimeriserar och transporteras till kärnan.
- Steg 5: STAT-dimeren binder DNA (GAS/ISRE-element) och styr transkription av gener för proliferation, differentiering och inflammation.
- Negativ reglering: SOCS-proteiner (feedbackhämmare), PIAS och fosfataser (SHP-1/2, CD45). Notera att SOCS-generna själva induceras av STAT — en klassisk negativ återkoppling.
- Signalvägen är ovanligt kort — från membran till kärna på minuter, utan andra budbärare.
Januskinasernas fördelning
| Kinas | Parar oftast med | Cytokiner | Klinisk konsekvens vid brist |
|---|---|---|---|
| JAK1 | JAK2, JAK3, TYK2 | IFN-alfa/β/γ, IL-2/4/6/7/9/15/21, IL-10, IL-11 | Immunbrist, ökad tumör-/mykobakterierisk |
| JAK2 | JAK2 (homodimer) | EPO, TPO, GM-CSF, Tillväxthormon, Prolaktin | Anemi, trombocytopeni — förklarar cytopenier vid JAK-hämmare |
| JAK3 | JAK1 | Endast γc-cytokiner (IL-2/4/7/9/15/21) | SCID (T−B+NK−) |
| TYK2 | JAK1/JAK2 | IL-12, IL-23, typ I-IFN | Mykobakteriell och viral känslighet |
Klinisk relevans — sjukdom
- Förlust av funktion: JAK1-defekt ger nedsatt IFN-γ-svar och känslighet för Mykobakterier samt för virus; homozygota fall är extremt sällsynta.
- Gain-of-function i JAK1 — autoimmun sjukdom, Eosinofili och atopisk fenotyp; beskrivet i familjär form.
- JAK1-mutationer i tumörer: T-ALL, akut lymfatisk leukemi och vissa solida tumörer. JAK1-inaktivering i tumörceller ger resistens mot Checkpointhämmare eftersom cellen slutar svara på IFN-gamma och därmed inte uppreglerar MHC klass I.
- JAK2 V617F — drivande mutation vid Polycytemia vera (> 95 %), Essentiell trombocytemi och Primär myelofibros; ger ligandoberoende konstitutiv signalering.
- JAK3-mutation ger autosomalt recessiv SCID med fenotypen T−B+NK−, identisk med X-bunden SCID (IL2RG-mutation).
JAK-hämmare som läkemedel
| Läkemedel | Selektivitet | Huvudindikationer |
|---|---|---|
| Tofacitinib | JAK1/JAK3 | Reumatoid artrit, Ulcerös kolit, psoriasisartrit |
| Baricitinib | JAK1/JAK2 | RA, Alopecia areata, Atopisk dermatit, svår covid-19 |
| Upadacitinib | JAK1-selektiv | RA, atopisk dermatit, Morbus Crohn, UC, axial SpA |
| Abrocitinib | JAK1-selektiv | Atopisk dermatit |
| Ruxolitinib | JAK1/JAK2 | Myelofibros, Polycytemia vera, GvHD, vitiligo (topikalt) |
| Deukravacitinib | TYK2 (allosterisk) | Psoriasis |
- Alla är små molekyler som ges peroralt — en väsentlig fördel mot injicerade Biologiska läkemedel.
- Snabb effekt (dagar) och kort halveringstid, vilket gör dem lätta att sätta ut vid infektion eller kirurgi.
Biverkningar och säkerhet
- Infektion: Herpes zoster är den mest karakteristiska biverkan (typ I-IFN-blockad); även reaktivering av latent Tuberkulos och Hepatit B — screena före start.
- Cytopenier — anemi och neutropeni via JAK2 (EPO-, GM-CSF-signalering).
- Lipidrubbning — stiger både LDL och HDL.
- Venös tromboembolism och lungemboli — dosberoende.
- ORAL Surveillance-studien visade hos RA-patienter > 50 år med kardiovaskulär riskfaktor att tofacitinib gav fler MACE, maligniteter (särskilt lungcancer och lymfom) och dödsfall än Anti-TNF → EMA-restriktion: JAK-hämmare ska hos dessa patienter användas endast om inget lämpligt alternativ finns.
- Kontroller: blodstatus, lipider, leverprover och kreatinin vid 4–8 veckor och därefter regelbundet. Rökstopp rekommenderas starkt.
Klinisk pärla
Herpes zoster under JAK-hämmarbehandling är så vanligt att man bör överväga vaccination med rekombinant zostervaccin (Shingrix) innan behandlingen startas. Levande zostervaccin är kontraindicerat under pågående immunsuppression.
Tenta-fokus
Koppla kinas till cytokin och till biverkan: JAK2 = EPO, TPO, GM-CSF → hämning ger anemi och trombocytopeni; JAK1/TYK2 = interferoner → hämning ger Herpes zoster och TB-reaktivering; JAK3 = γc-cytokiner → mutation ger SCID. Kunna också varför JAK-STAT är en ovanligt kort signalväg — STAT går direkt från receptorn till kärnan.
Kopplingar
- JAK-STAT-signalvägen — signalvägen JAK1 tillhör
- STAT — transkriptionsfaktorerna nedströms
- Cytokiner — liganderna som initierar signaleringen
- Upadacitinib — JAK1-selektiv hämmare i klinisk användning
- Polycytemia vera — sjukdom via JAK2 V617F
- SCID — konsekvens av JAK3-defekt