Tyrosinkinashämmare
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Vad är det?
- Småmolekylära läkemedel som blockerar tyrosinkinasers katalytiska aktivitet, oftast genom att kompetitivt binda ATP-fickan.
- Igenkänns på suffixet -inib. (Monoklonala antikroppar mot samma receptorer slutar på -mab och verkar extracellulärt.)
- Ett av de två stora paradigmen i målriktad cancerbehandling, tillsammans med antikroppar.
Indelning
- Reversibla ATP-kompetitiva – imatinib, erlotinib, gefitinib. Konkurrerar med cellens ATP.
- Irreversibla/kovalenta – afatinib, ibrutinib, osimertinib. Binder kovalent till en cystein i fickan.
- Allosteriska – asciminib binder BCR-ABL:s myristoylficka i stället för ATP-fickan, vilket ger effekt även vid ATP-fickmutationer.
- Multikinashämmare – sunitinib, sorafenib, lenvatinib, kabozantinib. Hämmar ett dussin kinaser. Bredare effekt, men också bredare toxicitet.
- JAK-hämmare – tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib. Icke-onkologisk användning dominerar.
Klassiska exempel
| Läkemedel | Mål | Indikation |
|---|---|---|
| Imatinib | BCR-ABL, KIT, PDGFR | KML, GIST |
| Osimertinib | EGFR (inkl. T790M) | EGFR-muterad lungcancer |
| Alektinib | ALK | ALK-translokerad lungcancer |
| Sunitinib/pazopanib | VEGFR, PDGFR | Njurcancer, GIST |
| Lenvatinib | VEGFR m.fl. | Radiojodrefraktär tyreoideacancer, hepatocellulär cancer |
| Ibrutinib | BTK | KLL, mantelcellslymfom |
| Ruxolitinib | JAK1/2 | Myelofibros, polycytemia vera |
| Palbociklib | CDK4/6 | HR+ bröstcancer |
Tenta-fokus
Imatinib vid KML är det arketypiska beviset för onkogenberoende: en tumör som drivs av en enda genetisk händelse (t(9;22), Philadelphiakromosomen) kan kontrolleras nästan fullständigt genom att blockera just den händelsen. Femårsöverlevnaden gick från ~30 % till >90 % och KML gick från dödlig sjukdom till kronisk. Men lärdomen generaliserar dåligt: de flesta solida tumörer drivs av många parallella händelser, vilket är exakt varför PI3K- eller RAS-MAPK-signalering-hämmare aldrig gett samma dramatik.
Resistensmekanismer
- Gatekeeper-mutationer: en aminosyra i ATP-fickan byts så att läkemedlet inte längre passar men ATP gör det. BCR-ABL T315I, EGFR T790M, KIT T670I. Nästa generations hämmare (ponatinib, osimertinib) designas specifikt för att komma runt detta.
- Bypass-aktivering: MET-amplifiering vid EGFR-hämning, KRAS-mutation vid anti-EGFR.
- Histologisk transformation: adenocarcinom → småcellig lungcancer under EGFR-hämning.
- Farmakokinetisk resistens: dålig CNS-penetration ger “sanctuary site”-recidiv i hjärnan. Därför är CNS-penetration ett uttalat designmål för moderna ALK- och EGFR-hämmare.
Klinisk pärla
När en patient progredierar på en TKI är standardfrågan inte “vilket nästa läkemedel” utan “varför slutade det fungera” – därför görs rebiopsi eller flytande biopsi (ctDNA). T790M ger osimertinib, MET-amplifiering ger tillägg av MET-hämmare, småcellig transformation ger platinum-etoposid. Utan att veta mekanismen är nästa behandlingsval en gissning. Detta är den praktiska innebörden av precisionsmedicin: diagnostiken upprepas, den görs inte bara en gång.
Klasstoxicitet
- VEGFR-hämmare: hypertoni (nästan obligat, och faktiskt en biomarkör för effekt), proteinuri, blödning, nedsatt sårläkning, arteriella tromboser, hand-fotsyndrom.
- EGFR-hämmare: akneiform utslag (korrelerar med effekt), diarré, paronyki.
- Alla: hepatotoxicitet, QT-förlängning, trötthet.
- Interaktioner: nästan alla metaboliseras via CYP3A4. Johannesört, karbamazepin och rifampicin sänker koncentrationen kraftigt; azoler, klaritromycin och grapefrukt höjer den. Flera TKI kräver dessutom surt pH för absorption, så Omeprazol kan sänka exponeringen dramatiskt.
Tenta-fokus
Att utslag och hypertoni korrelerar med behandlingseffekt är kontraintuitivt men mekanistiskt logiskt: biverkningen bevisar att målet faktiskt är blockerat i kroppen. En patient utan hudreaktion på EGFR-hämmare kan vara underdoserad eller ha nedsatt exponering via interaktion. Biverkan är här en farmakodynamisk biomarkör – man behandlar den symtomatiskt i stället för att sänka dosen.
Kopplingar
Relaterat: Imatinib, JAK-hämmare, EGFR, Angiogenes, Onkogener, CYP2C19, Omeprazol, PI3K, RAS-MAPK-signalering