Fusionsgen

Kurs: MDBI

Typ	Hybridgen från sammanslagning av två gener
Nyckelfynd	Uppstår ofta via translokation
Betydelse	Driver i många tumörer; diagnos- och behandlingsmål
Klassiskt exempel	BCR-ABL1 vid KML

Vad är det?

• En fusionsgen bildas när två separata gener sammanförs till en ny hybridgen, oftast genom en kromosomal translokation, men även via deletion, inversion eller insertion.
• Genprodukten är ett fusionsprotein med ny eller avreglerad funktion (ofta konstitutivt aktivt).
• Är en typ av onkogen aktivering och ofta en driver för tumöromvandling.

Funktion/Uttryck

• Två huvudmekanismer:
  • Aktiverande fusion: ett proto-onkogent kinas hamnar under en stark promotor eller får en dimeriseringsdomän → konstitutiv signalering (t.ex. BCR-ABL1).
  • Transkriptionsfaktor-fusion: en transkriptionsfaktor får ny målgensreglering (t.ex. EWSR1-FLI1 vid Ewingsarkom).
• Ofta tidiga, sjukdomsdefinierande händelser med hög diagnostisk specificitet.

Diagnostisk användning

• Påvisas med FISH (brott-apart/fusionsprober), RT-PCR eller NGS.
• Många fusioner är patognomona och används för klassifikation (särskilt sarkom och leukemier).

Klinisk koppling

• Behandlingsmål: BCR-ABL1 → imatinib; ALK-fusion och ROS1 i lungcancer; NTRK-fusion → larotrektinib (tumöragnostiskt).
• Exempel: PML-RARA vid APL → ATRA; EML4-ALK vid lungadenocarcinom.

Tenta-fokus

Koppla fusionsgen → sjukdom → behandling: BCR-ABL1 (t(9;22), Philadelphiakromosom) vid KML behandlas med Tyrosinkinashämmare. Fusioner påvisas typiskt med FISH.

Klinisk pärla

Fusionsgener är ofta tumörspecifika och därför utmärkta diagnostiska markörer — särskilt i sarkom där morfologin annars kan vara ospecifik (t.ex. EWSR1-FLI1 vid Ewingsarkom).

Kopplingar

• Kromosomtranslokation — vanligaste bildningsmekanismen
• BCR-ABL1 — prototypisk aktiverande fusion
• Onkogen — funktionell kategori
• FISH — huvudmetod för detektion
• Philadelphiakromosom — cytogenetiskt korrelat till BCR-ABL1