PML-RARA
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Vad är det?
- PML-RARA är det fusionsprotein som uppstår vid translokationen t(15;17)(q22;q12) och som definierar Akut promyelocytleukemi (APL, AML-M3).
- PML = promyelocytic leukemia-genen på kromosom 15. RARA = retinsyrareceptor alfa på kromosom 17.
Varför är det viktigt / Mekanism
- Normalt fungerar RARA som en ligandaktiverad transkriptionsfaktor: retinsyra binder → korepressorer byts mot koaktivatorer → myeloid utmognadsgener transkriberas.
- Fusionsproteinet PML-RARA binder samma målgener men har kraftigt ökad affinitet för korepressorkomplex (HDAC, DNA-metyltransferaser). Vid fysiologiska retinsyrakoncentrationer släpper repressionen inte.
- Följden är en differentieringsblockad på promyelocytstadiet. Cellerna proliferar men mognar aldrig. Benmärgen fylls av promyelocyter med rikliga azurofila granula, ofta med Auerstavar i buntar (“faggot cells”).
- Två terapeutiska angreppspunkter i samma protein:
- ATRA i farmakologisk dos binder RARA-delen och tvingar bort korepressorerna → utmognad.
- Arseniktrioxid binder PML-delen och inducerar SUMOylering och proteasomal nedbrytning av hela fusionsproteinet.
- Att båda läkemedlen angriper samma protein från olika håll förklarar varför kombinationen är så kraftfull och varför resistens är ovanlig.
Klinisk relevans & Diagnostik
- Påvisas med FISH eller RT-PCR för PML-RARA-transkript. PCR används också för att följa minimal residual disease – ihållande PCR-negativitet är behandlingsmålet.
- Koagulopatin är det som dödar akut. Promyelocytgranulerna innehåller vävnadsfaktor och proteaser (annexin II på cellyta ökar plasminogenaktivering), vilket ger en blandad bild av DIC och hyperfibrinolys. Blödningsrisken är därför högre än vid vanlig DIC.
- Handläggning: ATRA vid misstanke, aggressiv substitution med trombocyter (mål över 30–50 × 10⁹/L), fibrinogen och plasma. Undvik lumbalpunktion och centrala infarter innan koagulationen är stabiliserad.
- Prognos idag: över 90 % långtidsöverlevnad vid lågriskfall – bäst av alla AML-subtyper.
Tenta-fokus
t(15;17) → PML-RARA → differentieringsblockad på promyelocytnivå → ATRA lyfter blockaden. Och: den dominerande akuta risken är blödning via DIC, inte infektion.
Klinisk pärla
Auerstavar i buntar (“faggot cells”) i en blastcell hos en patient med blödningsbenägenhet är i praktiken diagnostiskt för APL. Det är ett av de få morfologiska fynd som ensamt motiverar att man startar specifik behandling omgående.
Kopplingar
Relaterat: Akut promyelocytleukemi, ATRA, Arseniktrioxid, Akut myeloisk leukemi, DIC, FISH, 14 Hematoonkologi och Benmärgssjukdom