Arseniktrioxid

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• As₂O₃, ett oorganiskt arsenikpreparat som — tillsammans med ATRA (all-trans-retinsyra) — förvandlade akut promyelocytleukemi (APL) från den mest akut dödliga leukemiformen till den mest botbara.
• Arsenik har använts medicinskt i årtusenden (och som gift lika länge); den moderna användningen kommer från kinesisk traditionell medicin där en arseniklösning visades ha effekt vid APL, varefter mekanismen klarlades molekylärt. Ett ovanligt tydligt exempel på att en empirisk observation kan validerats och förklaras.

Varför är det viktigt / Mekanism

• APL:s genetik: translokation t(15;17) ger fusionsgenen PML-RARA. Fusionsproteinet binder retinsyrareceptorns målgener men rekryterar korepressorer och histondeacetylaser med onormalt hög affinitet → transkriptionen blockeras → mognadsstopp på promyelocytstadiet. APL är alltså inte en proliferationssjukdom i första hand utan en differentieringssjukdom.
• ATRA binder RARA-delen i farmakologisk koncentration → korepressorerna släpper → differentieringen återupptas. Cellerna mognar till neutrofiler istället för att dödas — “differentieringsterapi”, ett helt annat behandlingsparadigm än cytostatika.
• Arseniktrioxid angriper PML-delen: binder cysteinrester i PML:s zinkfingerdomän → SUMOylering och ubiquitinering → proteasomal nedbrytning av fusionsproteinet. Därtill ROS-generering, mitokondriell depolarisering och apoptosinduktion, samt återbildning av normala PML-kroppar i kärnan.
• Tillsammans angriper de alltså båda ändarna av samma fusionsprotein — och därför kan man vid lågriskAPL ge ATRA + arseniktrioxid helt utan cytostatika och nå >95 % komplett remission och ~90 % långtidsöverlevnad. Detta är ett av de starkaste bevisen för principen att exakt molekylär förståelse kan ersätta ospecifik cellgiftsbehandling.

Klinisk relevans & Diagnostik

• APL är ett hematologiskt akutfall — inte för leukemin utan för koagulopatin. De maligna promyelocyternas granula frisätter prokoagulanta substanser och annexin II på cellytan ökar plasminbildning → samtidig DIC och hyperfibrinolys. Den dominerande tidiga dödsorsaken är intrakraniell eller pulmonell blödning.
  • Därför: ATRA startas på klinisk misstanke, redan innan genetiken är bekräftad — misstanken bygger på blodbild med promyelocyter/faggot cells (Auerstavar i knippen), pancytopeni och blödningsbenägenhet.
  • Aggressiv substitution: trombocyter till >30–50 × 10⁹/L, fibrinogen >1,5 g/L, plasma vid förlängd PK/APTT. Undvik onödiga invasiva ingrepp och lumbalpunktion i akutfasen.
• Differentieringssyndrom (tidigare “retinoic acid syndrome”) — den viktigaste behandlingskomplikationen, ses hos ~25 % och orsakas av både ATRA och arseniktrioxid:
  • Feber, dyspné, hypoxi, lunginfiltrat, pleura-/perikardvätska, viktuppgång, hypotoni, njursvikt — orsakat av att de differentierande cellerna frisätter cytokiner och migrerar till vävnader.
  • Behandling: dexametason 10 mg × 2 iv omedelbart vid misstanke, ofta utan att pausa den differentierande behandlingen. Profylaktisk steroid ges vid hög leukocytnivå. Att känna igen detta snabbt är livsavgörande och är en säker tentafråga.
• Arsenikspecifik toxicitet:
  • QT-förlängning med risk för torsades de pointes — EKG före start och regelbundet, håll kalium >4 mmol/L och magnesium >1,8 mg/dL, undvik andra QT-förlängande läkemedel (ondansetron, azoler, kinoloner, metadon).
  • Hepatotoxicitet, hyperglykemi, perifer neuropati, huvudvärk.
  • Leukocytos (differentieringsdriven).
• ATRA-specifik toxicitet: torra slemhinnor, huvudvärk och pseudotumor cerebri (särskilt hos barn), hypertriglyceridemi, teratogenicitet (retinoid — absolut kontraindicerat i graviditet).
• Uppföljning: PML-RARA med RT-PCR för molekylär remission och tidig upptäckt av återfall; underhållsbehandling styrs av risk och molekylärt svar. CNS-profylax ges vid högrisk.
• Utöver APL: arseniktrioxid prövas vid andra maligniteter men har ingen etablerad roll. Kronisk arsenikexponering via dricksvatten är däremot ett globalt folkhälsoproblem och en etablerad karcinogen (IARC grupp 1) — hudcancer, lungcancer, urinvägscancer, angiosarkom i lever, hyperkeratos och Mees-linjer på naglarna. Att samma ämne är både ett av våra mest effektiva cytostatika och en etablerad karcinogen är en fin illustration av dos- och kontextberoende.

Klinisk pärla

APL är den leukemi där man börjar behandla innan man har diagnosen. Varje timmes fördröjning av ATRA hos en patient med misstänkt APL är blödningsrisk, och den tidiga mortaliteten inträffar innan cytostatika ens hade kunnat verka.

Tenta-fokus

t(15;17), PML-RARA. ATRA verkar på RARA-delen (differentiering), arseniktrioxid bryter ner PML-delen. Lågrisk-APL botas med ATRA + As₂O₃ utan cytostatika. Akut fara = DIC och blödning → starta ATRA på misstanke. Differentieringssyndrom → dexametason omedelbart. As₂O₃ ger QT-förlängning → kontrollera EKG, K⁺ och Mg²⁺.

Kopplingar

Relaterat: Akut promyelocytleukemi, Leukemi, DIC, Kortikosteroider, Proteasom, Apoptos, PCR, Exponering, Kardiotoxicitet